前言

上一篇梳理了原料藥和新藥制劑中雜質的限量要求。

這一篇繼續梳理溶劑雜質、元素雜質和致突變雜質。

殘留溶劑雜質

藥物中的殘留溶劑定義是在原料藥或輔料的生產中以及制劑制備過程中使用或產生的有機揮發性化合物。

Q3C并不適用于特意用作輔料的溶劑，也不適用于溶劑化物。

Q3C中將溶劑分為3類：

1類溶劑：應避免的溶劑（已知的人體致癌物，強疑似人體致癌物，以及環境危害物。）

為了生產一種有顯著治療優勢的制劑而不得不使用時，除非經過論證，否則應按表 1 進行控制。

2類溶劑：應限制的溶劑（非遺傳毒性動物致癌物，或可能導致其他不可逆毒性如神經毒性或致畸性的溶劑。可能有其他嚴重但可逆的毒性的溶劑。）

一般規定各溶劑的PDE 值應修約至0.1 mg/天，濃度限度應修約至10 ppm。

3類溶劑：低潛在毒性的溶劑（對人體低潛在毒性的溶劑，每日 50 mg 或更少量（用方法 1 計算時，對應于 5000 ppm 或 0.5 %）時無須論證即可接受。）

指導原則指出藥物制劑中避免使用1類，限制使用2類，應盡可能使用3類。

制劑生產商需要了解原料藥和輔料殘留溶劑的某些信息，這些信息應由原料藥或輔料供應商提供給制劑生產商，以下敘述作為可接受的示例：

1. 僅可能存在 3 類溶劑。干燥失重小于 0.5 %。

2. 僅可能存在 2 類溶劑，X、Y……。全部低于方法1的限度。（這里 X、Y……指代供應商應說明的 2 類溶劑名稱）。

3. 僅可能存在2類溶劑 X、Y……和 3類溶劑。殘留的 2類溶劑低于方法1的限度，殘留的3類溶劑低于0.5 %。

4. 如果可能存在 1 類溶劑，應進行鑒定并定量。

元素雜質

元素雜質指導原則Q3D包括：

• 評估潛在元素雜質的毒性數據；

• 確定每一種有毒元素的每日允許暴露量（PDE）；

• 以及運用基于風險的方法控制藥品中的元素雜質。

只要藥品中的元素雜質沒有超過 PDE，申請人就不必根據生產能力收緊其限度。

Q3C和Q3D附錄中都詳細說明了如何計算PDE。

由于很多毒性試驗采用的是口服暴露方式，要想通過口服方式推算注射或者吸入的PDE，可以按照口服生物利用度推算：

• 口服生物利用度<1%：除以校正因子100；

• 口服生物利用度≥1%且<50%：除以校正因子10；

• 口服生物利用度≥50%且<90%：除以校正因子2；

• 口服生物利用度≥90%：除以校正因子1。

在無口服生物利用度數據或職業吸入暴露限度的情況下，以口服PDE值除以校正因子100來計算吸入PDE。

分類

Q3D將元素分為4類：

1 類：元素砷（As）、鎘（Cd）、汞（Hg）和 鉛（Pb）是人體毒素，在藥品生產中應限制使用或禁用。

2 類：這類元素通常被認為是給藥途徑依賴型的人體毒素。根據它們出現在藥品中的相對可能性，進一步分成 2A 和 2B 亞類。

• 2A 類元素出現在藥品中的相對可能性高，因此對所有潛在元素雜質來源以及給藥途徑（見說明書）都需要進行風險評估。2A 類元素包括：鈷（Co）、鎳（Ni）和 釩（V）。

• 2B 類元素豐度較低并且與其他物料共生的可能性較低，因此出現在藥品中的概率較低。除非在原料藥、輔料或其他藥品組分生產中有意添加這些元素，否則無需進行風險評估。2B 類元素包括：銀（Ag）、金（Au）、銥（Ir）、鋨（Os）、鈀（Pd）、鉑（Pt）、銠（Rh）、釕（Ru）、硒（Se）和鉈（Tl）。

3 類：此類元素口服給藥途徑的毒性相對較低（高 PDE 值，通常>500μg/天），但在吸入和注射給藥途徑的風險評估中仍需考慮。除非有意添加這些元素，否則在口服給藥途徑的風險評估中不需考慮。在注射和吸入給藥藥品的風險評估中，應對是否可能含有這些元素雜質進行評估，除非該給藥途徑特定的 PDE 值高于500 μg/天。此類元素包括：鋇（Ba）、鉻（Cr）、銅（Cu）、鋰（Li）、鉬（Mo）、銻（Sb）和錫（Sn）。

其他元素：由于固有毒性低和/或區域監管的差異，有些元素雜質的 PDE 值未被確定，本指導原則未涉及此類元素。如果藥品中存在或包含這些元素，應遵從適用于特定元素的其他指導原則和/或地方法規和規范（如：鋁導致腎功能損傷；錳和鋅導致肝功能損傷）或藥品的質量考慮（如：治療性蛋白質中存在的雜質鎢）。需考慮的一些元素包括： 鋁（Al）、硼（B）、鈣（Ca）、鐵（Fe）、鉀（K）、鎂（Mg）、錳（Mn）、鈉（Na）、鎢（W）和鋅（Zn）

Q3D羅列了風險評估時建議考慮的元素列表：

DNA 反應性（致突變）雜質

ICH M7是關于致突變雜質的指導原則，關注焦點為較低水平即可直接造成DNA損傷，進而導致DNA突變，因此可能引發癌癥的DNA反應性物質。它是對ICH Q3A和Q3B指導原則的重要補充。

該指導原則不適用于ICH S9（參考文獻 4）所定義的擬用于晚期癌癥適應癥的原料藥和制劑。

因為致突變和致癌都是沒有閾值的毒性反應，最理想的是藥物制劑中完全不存在致突變雜質。

但是限于工藝和成本考慮，無法完全去除致突變雜質，權衡風險和經濟效益，毒理學風險評估致突變雜質時會采用TTC法。它的理論基礎是實際增加的癌癥發生率遠低于十萬分之一，遠低于人終生罹患各類癌癥的概率（大于三分之一）。

毒理學關注閾值（threshold of toxicological concerns, TTC）：將 50%腫瘤發生率（TD50）的劑量簡單線性外推到百萬分之一（研發早期，在研發后期或上市后設為十萬分之一）發生率而得出，且采用的 TD50數據取自最敏感種屬和對誘導腫瘤最敏感部位。

致突變雜質宜采用1.5 μg/天的雜質限度，對應理論上額外增加 10-5 的終生患癌風險。

如果有足夠的致癌性數據，則應采用該特定化合物的風險評估數據來推導可接受攝入量，而非基于 TTC 的可接受攝入量。對于已知的致突變致癌物，其可接受攝入量可以根據致癌性強度計算，通常采用線性外推法計算。

高效致突變致癌物屬于“關注隊列”，包括黃曲霉毒素類、N-亞硝基化合物，以及烷基-氧化偶氮基化合物。其可接受攝入量遠低于TTC，需個案處理。

雜質根據其致突變性和致癌性數據被分為5類，這決定了相應的控制策略：

指導原則提供了基于治療時長的可接受攝入量表格

指導原則附錄3羅列了致突變化合物的可接受攝入量(AI)或每日允許暴露量(PDE)：

參考文獻：

1. ICH指導原則 Q3C、Q3D、M7

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