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2025 ESMO 盤點：肺癌罕見靶點迎多項突破，精準治療再進階。

在全球范圍內，肺癌仍是發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占絕大多數。隨著分子分型技術的進步和靶向藥物的不斷涌現，肺癌治療已進入“精準醫學”時代。除了常見的EGFR突變外，BRAF V600E、HER2、ROSI、KRAS G12C等罕見靶點也逐漸成為臨床關注的重點。盡管這些突變在NSCLC中的發生率僅較低，但由于肺癌基數龐大，罕見突變患者累積起來仍是一個不容忽視的群體。在2025年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，多項關于罕見靶點的重要研究結果公布，為這類患者的治療帶來了新的希望與方向。醫學界腫瘤頻道特邀上海市肺科醫院吳鳳英教授，就本屆大會中罕見靶點研究的最新突破進行深度梳理與點評。

BRAF V600E：雙靶聯合帶來長期生存突破

BRAF V600E突變在NSCLC中約占1%~2%，既往預后較差。PHAROS研究的最新分析數據令人振奮，該研究是一項II期單臂研究，評估Encorafenib（BRAF 抑制劑）聯合 Binimetinib（MEK 抑制劑）在 BRAF V600E 突變晚期NSCLC患者中的療效與安全性[1]。該研究設計包含了兩個獨立的隊列進行描述性分析：初治患者（n=59）和經治患者（n=39），旨在分別評估該聯合方案在不同治療背景下的表現。

2025年ESMO最新分析（截至2025年3月14日）顯示，中位隨訪時間約4年（中位PFS隨訪38.8個月，OS中位隨訪52.3個月），該聯合方案在初治患者中位總生存期（OS）達到 47.6 個月，4 年OS率為 49%；在經治患者中，中位OS為 22.7 個月，4 年OS 率為 31%[1]。此外，初治患者的中位無進展生存期（PFS）達到30.4個月，經治患者為9.3個月，這一數據是目前該靶點靶向治療研究中報道的最長生存數據。該研究的成功基于其強效且持續的抗腫瘤活性：在初治患者中，客觀緩解率（ORR）高達75%，中位緩解持續時間（DoR）達40個月；即使在經治患者中，ORR也達到49%[1]。這些卓越數據直接推動了Encorafenib聯合Binimetinib方案獲批用于BRAF V600E突變mNSCLC，并被指南推薦為該人群的一線治療選擇，為臨床實踐提供了強有力的新工具。

圖1 PHAROS 研究OS分析（左：初治患者；右：經治患者）

在安全性方面，雙靶方案的不良反應可控，最常見治療相關不良事件包括惡心（初治隊列59%，經治隊列41%）、腹瀉（41%， 49%）、疲勞（31%， 36%）和嘔吐（31%， 28%），未出現新的安全信號[1]。研究還發現，在治療中止后，58%的初治患者和26%的經治患者接受了至少一種后續抗癌全身治療，其中作為首次后續治療，分別有56%和40%的患者接受了以免疫治療為基礎的方案，29%和30%的患者接受了后續BRAF±MEK抑制劑治療[1]，這為后續治療策略的制定提供了重要參考。PHAROS研究的長期數據確立了Encorafenib聯合Binimetinib作為BRAF V600E突變mNSCLC一線治療的優選標準，其帶來的近4年期中位OS是該領域一個里程碑式的突破。未來，該靶點的研發重點將轉向克服耐藥機制及探索在早期肺癌新輔助/輔助治療中的應用，以期惠及更多患者。

HER2突變：兩大TKI并駕齊驅，一線治療格局初現

HER2突變在NSCLC中發生率約2%-4%，以往缺乏高效靶向藥物。2025 ESMO大會中，兩款新型HER2酪氨酸激酶抑制劑在研究中展現出卓越療效，為這一罕見靶點的治療帶來了突破性進展。

Zongertinib是一種不可逆、選擇性抑制HER2且規避野生型EGFR的TKI。在Beamion LUNG-1研究的隊列2中，74例HER2突變晚期NSCLC患者接受Zongertinib 120 mg每日一次的一線治療[2]。患者基線特征顯示，中位年齡67歲，50%為女性，45%為非亞洲人群，30%伴有基線腦轉移。結果顯示，由獨立中心審查（BICR）評估的ORR達77%（95%CI: 66-85），其中完全緩解（CR）率8%，部分緩解（PR）率69%，疾病控制率（DCR）達96%[2]。6個月緩解持續時間（DoR）率和PFS率分別為80%和79%。中位治療持續時間達10.3個月，47%的應答患者在數據截止時仍在接受治療[2]。

圖2 Zongertinib治療初治患者的緩解率（Beamion LUNG-1研究）

安全性方面，治療相關不良事件（TRAEs）發生率為91%，3級TRAEs發生率為18%，未見4-5級TRAEs。最常見的TRAEs包括腹瀉（54%，其中3級占3%）、皮疹（23%，無3級）、ALT升高（18%，3級占4%）、AST升高（16%，3級占3%），以及味覺障礙和惡心（均為16%，無3級事件）[2]，整體安全性可控。基于這些優異數據，2025年8月8日，美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批準Zongertinib，用于治療具有HER2 TKD激活性突變的不可切除或已轉移的非鱗狀NSCLC成人患者；2025年8月29日，國家藥品監督管理局（NMPA）通過優先審評審批程序附條件批準Zongertinib，該藥單藥適用于治療存在HER2（ERBB2）激活突變且既往接受過至少一種系統治療的不可切除的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。此外，Zongertinib已獲美國FDA和中國藥品審評中心（CDE）突破性療法認定，其III 期 Beamion LUNG-2 研究（NCT06151574）正在招募患者，旨在頭對頭比較其與標準化療在一線治療中的優劣。

Sevabertinib則是一種可逆性HER2 TKI，在SOHO-01研究中覆蓋了經治與初治患者[3]。該研究納入209 例 HER2 突變晚期NSCLC患者，分為三個隊列：隊列D（經治，未接受過 HER2 靶向治療，n=81）、隊列 E（既往接受過HER2-ADC治療，n=55）和隊列F（初治，n=73）。結果顯示，BICR 評估的ORR在三個隊列中分別為64%、38%和71%，中位PFS分別為8.3個月、5.5個月和未達到[3]。特別值得注意的是，在隊列D中，基線伴有腦轉移的患者與無腦轉移患者的ORR相似（61% vs 65%），且在沒有基線腦轉移的患者中，僅6%出現顱內進展，顯示出良好的中樞神經系統活性[3]。

圖3 D、E、F隊列的最佳療效分析（SOHO-01研究）

在生物標志物分析中，HER2酪氨酸激酶結構域（TKD）突變患者療效更優，其中Y772_A775dupYVMA突變患者ORR達78%，中位PFS為12.2個月，顯著優于其他TKD 突變類型（中位PFS 7.0個月）[3]。安全性方面，Sevabertinib的主要不良事件為腹瀉（任何級別發生率87%；3級在隊列D、E、F中發生率分別為23%、11%、5%），但無4級腹瀉事件，也無因腹瀉導致的治療中止，且未報告間質性肺病或肺炎[3]。隨著Zongertinib和Sevabertinib在研究中展現出卓越的一線治療潛力，HER2突變NSCLC即將結束“無靶向藥可用”的時代。未來研究方向將聚焦于精準界定不同TKI的最佳獲益人群、探索與ADC藥物的聯合或序貫策略，以進一步提升療效。

ROSI 融合：后續治療仍具潛力，洛拉替尼顱內控制優異

盡管一線已有克唑替尼和恩曲替尼等藥物，ROSI 融合陽性NSCLC患者在進展后仍缺乏標準靶向治療方案。IFCT-2003 ALBATROS研究評估了洛拉替尼在經一線ROS1-TKI治療失敗患者中的療效[4]。該研究納入54例患者，中位年齡63歲，57.4%伴有基線腦轉移，94.4%既往接受過克唑替尼治療。

研究結果顯示，研究者評估的確認ORR為 30.0%，DCR達84.0%；獨立評審（BICR）評估的ORR為34.0%，DCR達 74.0%[4]。中位DoR為 20.4 個月，中位 PFS 為 7.4 個月，中位 OS 達到 42.3 個月，顯示出較強的疾病控制能力[4]。特別值得關注的是顱內療效：在13例基線有可測量腦轉移的患者中，顱內ORR高達 92.3%，疾病控制率為100%，凸顯了洛拉替尼作為三代TKI在中樞神經系統轉移中的治療優勢[4]。

圖4 IFCT-2003 ALBATROS研究生存分析（左：PFS；右：OS）

安全性方面，≥3級治療相關不良事件發生率達45.3%，但僅1%患者因不良事件永久停藥，劑量降低發生率為30%[4]。最常見的不良事件包括血膽固醇升高（81.1%）、高甘油三酯血癥（64.2%）和外周水腫（43.4%）。整體安全可控，不良反應可通過劑量調整管理。ALBATROS研究證實，即使一線TKI治療失敗，后續使用洛拉替尼仍能為部分ROSI陽性患者，尤其是腦轉移患者，帶來顯著的臨床獲益。這為建立ROSI融合全程化管理模式提供了關鍵證據，未來需探索有效的生物標志物以精準篩選獲益人群。

KRAS G12C：顱內活性矚目，聯合治療探索不斷

KRAS G12C突變在NSCLC中約占12%-14%，且腦轉移發生率高（25%-42%），預后極差。LOXO-RAS-20001研究聚焦于Olomorasib這一新型KRAS G12C抑制劑在伴有活動性、未治療腦轉移患者中的療效[5]。根據2025年4月數據，該隊列已納入21例患者，中位年齡65歲，52%患者既往接受過腦部放療，67%既往接受過含鉑化療聯合免疫檢查點抑制劑治療。

療效結果顯示，在全部21例患者中，顱內ORR為43%（9/21，包括5例完全緩解），DCR高達86%[5]。顱內應答顯示出良好的持久性，所有應答者的DoR均超過6個月。在安全性方面，Olomorasib表現良好，最常見TRAEs為腹瀉（28%，其中≥3級占1%）、惡心（12%）和疲勞（9%）， TRAEs導致劑量降低的比例為7.5%，導致永久停藥的比例僅為1.0%[5]。

圖5 LOXO-RAS-20001研究結果

這些數據為KRAS G12C突變合并腦轉移的患者提供了新的治療希望。目前，Olomorasib 與帕博利珠單抗聯合用于一線治療的全球注冊研究SUNRAY-01（NCT06119581）和 SUNRAY-02（NCT06890598）正在進行中，將進一步探索其在晚期和早期NSCLC中的價值。Olomorasib在活動性腦轉移患者中展現的顱內活性，標志著KRAS G12C抑制劑研發進入了攻克“最難治部位”的新階段。未來的核心競爭將集中于“去化療”的聯合治療方案（如聯合免疫治療）在更前線治療中的應用，以及解決耐藥問題。

其他罕見靶點亮點速覽

除了上述靶點外，其他罕見變異的研究也在不斷推進：

• KRAS G12D作為另一個重要的KRAS突變亞型，GFH375在經治NSCLC患者中顯示出顯著療效，ORR達57.7%，DCR達88.5%[6]。在600 mg QD劑量下，ORR進一步提升至68.8%，DCR為93.8%，為這一既往“不可成藥”靶點帶來突破[6]。
  

• MET ex14跳躍突變領域，ctDNA動態監測被證實可預測療效。一項研究顯示，治療第4周MET ex14跳躍突變ctDNA清除的患者ORR達80%，而縱向ctDNA陽性（≥2個陽性時間點）可能是早期進展的強預測因子[7]，為療效評估和預后判斷提供了新工具。
  

• EGFR ex20ins方面，Zipalertinib在埃萬妥單抗經治患者中仍能實現30%的ORR，DCR 高達96.7%。中位DoR和中位PFS分別為14.7個月和7.6 個月，12個月總生存率為66.1% [8] ，顯示其在后續治療中的潛力。

針對KRAS G12D、MET ex14、EGFR ex20ins等既往“難治”靶點的新藥研發正在不斷取得突破，并開始結合ctDNA監測等新型工具實現更精準的療效評估。這表明罕見靶點領域正朝著“藥物多元化”和“診療精細化”的方向快速發展。

總結與展望

隨著分子檢測技術的普及與藥物研發的加速，NSCLC罕見靶點領域已進入快速發展期。從 BRAF V600E的雙靶長生存，到HER2-TKI的高效緩解，從ROS1后線治療的顱內控制，到 KRAS G12C的顱內突破，每一項進展都在不斷拓展精準醫療的邊界。

然而，挑戰依然存在。首先，罕見靶點檢測的標準化和普及度仍需提升，特別是在基層醫療機構。其次，藥物可及性與可負擔性仍是制約臨床廣泛應用的關鍵因素。此外，耐藥機制的處理和用藥序列的優化需要更多真實世界數據的支持。最后，生物標志物的探索和個體化治療策略的制定將是未來研究的重點方向。

我們期待更多的瞻性、隨機對照研究的發展，以及真實世界數據的積累，共同推動罕見靶點NSCLC的診療邁向更高水平。在“精準醫學”的引領下，每一次“新聲”的叩問，都在為更多患者點燃生生不息的希望之光。

專家簡介

吳鳳英 教授

上海市肺科醫院

主任醫師，副教授，博士生導師

• 中國初級保健基金會肺癌專委會辦公室主任
  

• 上海市醫學會腫瘤專科分會青委副主任委員
  

• Lung Cancer: Targets and Therapy

  》副主編

• 中國老年保健協會肺癌專委會常委
  

• 中國老年保健協會腫瘤罕見靶點精準診療專委會常委
  

• CSCO Young青年委員
  

• 上海市抗癌協會肺癌靶向與免疫專業委員會委員
  

• 上海女醫師協會肺癌專委會委員
  

• 上海市醫學會呼吸病學青年委員
  

• 上海市醫學會呼吸分會肺癌專委會會員
  

• CSCO腫瘤基金評審專家

參考文獻：

[1] Johnson ML, et al. Updated overall survival analysis from the phase 2 PHAROS study of Encorafenib plus Binimetinib in patients with BRAF V600E–mutant metastatic NSCLC. 2025 ESMO. Abstract 1869.

[2] Popat S, et al. Zongertinib as first-line treatment in patients with advanced HER2-mutant NSCLC: Beamion LUNG-1. 2025 ESMO. LBA74.

[3] Le X, et al. Sevabertinib in advanced HER2-mutant non–small-cell lung cancer: results from the SOHO-01 study. 2025 ESMO. LBA75.

[4] Duruisseaux M, et al. Efficacy of lorlatinib after failure of a first-line ROS1 TKI in patients with advanced ROS1-positive NSCLC: IFCT-2003 ALBATROS trial. 2025 ESMO. Abstract 5524.

[5] Cassier P, et al. Intracranial efficacy of Olomorasib in patients with KRAS G12C-mutant NSCLC and active, untreated brain metastases. 2025 ESMO. Abstract 1846MO.

[6] Lu S, et al. Efficacy and Safety of GFH375 in Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patients with KRAS G12D Mutation. 2025 WCLC. MA02.07

[7] Xia Y, et al. Comparative Analysis of Circulating Tumor DNA Monitoring Strategies in Advanced NSCLC With MET Exon 14 Skipping Treated With Ensartinib. 2025.WCLC. MA03.04.

[8] Piotrowska Z, et al. Zipalertinib in NSCLC Patients (Pts) With EGFR Exon 20 Insertion (Ex20Ins) Mutations Who Received Prior Amivantamab 2025.WCLC. MA08.02.

*此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場。