文|菠蘿

（一）

對(duì)每一個(gè)剛做完腫瘤切除手術(shù)的患者來(lái)說(shuō)，最糾結(jié)的問題只有一個(gè)：手術(shù)切干凈了嗎？還要不要再用點(diǎn)藥來(lái)“預(yù)防復(fù)發(fā)”？

腫瘤的術(shù)后“輔助治療”選擇一直是個(gè)困難的問題：用少了怕復(fù)發(fā)，治多了怕副作用。怎么根據(jù)個(gè)人情況來(lái)判斷用藥強(qiáng)度，一直以來(lái)都沒有很好的辦法，往往只能靠大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果和醫(yī)生個(gè)人經(jīng)驗(yàn)。

但隨著腫瘤液體活檢，也就是血液ctDNA（循環(huán)腫瘤DNA）檢測(cè)的成熟，這個(gè)困擾了醫(yī)學(xué)界幾十年的難題終于有了解決的可能性。

就在這幾天，頂尖醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了代號(hào)為 IMvigor011 研究的最終結(jié)果。它通過(guò)檢測(cè)血液里的 ctDNA，精準(zhǔn)地劃分了膀胱癌患者術(shù)后的命運(yùn)軌跡，給出了更加個(gè)性化的治療方案，比如要不要使用免疫藥物。

（二）

膀胱癌是常見的惡性腫瘤之一，男性高于女性，因?yàn)槲鼰熓亲铒@著風(fēng)險(xiǎn)因素。對(duì)于肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，全切手術(shù)是常見的療法。這樣可以切掉了肉眼可見的腫塊，但仍然有一半的患者會(huì)在術(shù)后復(fù)發(fā)，預(yù)后不佳。

由于擔(dān)心復(fù)發(fā)，有的時(shí)候患者會(huì)考慮輔助治療，包括化療和免疫治療，但到底哪些人應(yīng)該用，哪些人用了獲益最大，誰(shuí)也不知道。

以往，醫(yī)生只能靠經(jīng)驗(yàn)來(lái)猜，比如分期晚、腫瘤大的，可能就建議多加治療，但這屬于“寧可錯(cuò)殺一千，不可放過(guò)一個(gè)”，不少其實(shí)已經(jīng)治愈的患者白白承受了副作用。

反過(guò)來(lái)，有些分期早，腫瘤小的，醫(yī)生或許就建議觀察，但里面又有一部分其實(shí)是很危險(xiǎn)的，不久就復(fù)發(fā)了。患者錯(cuò)過(guò)了最佳干預(yù)時(shí)間。

IMvigor011 研究，就是為了驗(yàn)證一件事兒：手術(shù)后的ctDNA狀態(tài)，能不能幫助決定后續(xù)治療。

700多名接受手術(shù)，影像上看起來(lái)沒有腫瘤殘留的患者加入了實(shí)驗(yàn)。他們首先接受了ctDNA檢測(cè)，根據(jù)結(jié)果，他們被分成了三組：

• 第一組：ctDNA陽(yáng)性，接受安慰劑治療。

• 第二組：ctDNA陽(yáng)性，接受免疫藥物（阿替利珠單抗）治療。

• 第三組：ctDNA一直陰性，被納入觀察對(duì)照組。

ctDNA陽(yáng)性，也就意味著手術(shù)后血液里面還能檢測(cè)到攜帶腫瘤特征的DNA，這提示體內(nèi)可能仍然有腫瘤細(xì)胞存在，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比較高。反之，如果ctDNA一直陰性，或許意味著腫瘤已經(jīng)清除，那就沒有必要再做額外治療。

這項(xiàng)研究中，對(duì)比第一組和第二組，就能知道ctDNA陽(yáng)性患者用免疫療法能否降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)？而觀察第三組，能知道ctDNA陰性患者如果不額外治療，生存期到底如何？

結(jié)果到底如何呢？

首先，在肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者中，手術(shù)后ctDNA陽(yáng)性患者用了阿替利珠單抗輔助治療后，與安慰劑相比，無(wú)論是無(wú)疾病生存期，還是總生存期都顯著延長(zhǎng)。

中位無(wú)疾病生存期從4.8個(gè)月延長(zhǎng)到了9.9個(gè)月，而總生存期則從21.1個(gè)月到了32.8個(gè)月，增加了接近一年！

這說(shuō)明，如果手術(shù)后ctDNA是陽(yáng)性，那確實(shí)后續(xù)使用輔助治療是有必要的，免疫療法是其中一種選擇。對(duì)于他們，輔助治療利大于弊。

那些ctDNA一直陰性的患者呢？

在平均超過(guò)20個(gè)月的隨訪中，一共有357名患者的ctDNA檢測(cè)結(jié)果一直是陰性。有意思的是，這些人雖然手術(shù)后就沒有接受后續(xù)治療，但這群人整體生存率遠(yuǎn)高于ctDNA陽(yáng)性的患者，甚至高于那些已經(jīng)用了免疫藥物的患者。

他們整體一年的無(wú)疾病生存率高達(dá)95%，兩年的無(wú)疾病生存率還有88%。下面這個(gè)生存曲線看得就很清楚。

也就是說(shuō)，雖然不是100%，但手術(shù)后ctDNA持續(xù)陰性的患者，大多數(shù)都無(wú)需立刻進(jìn)行額外的治療，完全可以考慮積極觀察的策略。

（三）

這項(xiàng)研究代表了最近很熱門的一個(gè)腫瘤科研方向：基于微小殘留病灶（英文縮寫為MRD）的個(gè)性化治療選擇。ctDNA就是現(xiàn)在最常用的MRD檢測(cè)方法。

這個(gè)方法最早用于血液腫瘤，后來(lái)在結(jié)直腸癌中被證明有效，然后就開始被用于各種癌癥類型中的探索。這次研究初步表明，這個(gè)思路在膀胱癌中也有效果。

在MRD指標(biāo)的輔助下，腫瘤治療開始越來(lái)越精準(zhǔn)。一方面高危人群可以加強(qiáng)治療，另一方面低危人群可以避免過(guò)度醫(yī)療。

以前，手術(shù)后患者為了求個(gè)心安，往往只能選擇盲目接受更多治療，包括副作用很大的化療，或者花大錢去吃各種“防復(fù)發(fā)”的補(bǔ)藥。現(xiàn)在有了ctDNA指標(biāo)，那如果檢測(cè)一直是陰性，或許就沒必要去受額外的罪，或者花額外的錢。

而對(duì)于那部分ctDNA陽(yáng)性的高危患者，這個(gè)指標(biāo)就像提前的報(bào)警器，能讓醫(yī)生和患者在CT影像上還沒看到腫塊時(shí)就提醒說(shuō)：火星還在，不能掉以輕心。

當(dāng)然，這項(xiàng)研究只是一個(gè)開始，還留下了不少后續(xù)提升空間。

比如，雖然免疫藥把復(fù)發(fā)時(shí)間延長(zhǎng)了一倍多，但仍有很多人最終復(fù)發(fā)。這意味著這些患者還需要更強(qiáng)的聯(lián)合治療，比如“免疫+抗體偶聯(lián)藥物”方案。

還有，ctDNA持續(xù)陰性患者雖然生存率很高，但依然有10%左右出現(xiàn)復(fù)發(fā)，說(shuō)明他們和另外90%患者不太一樣。怎么找到這些人，給予精準(zhǔn)治療，不僅能挽救這10%的高危患者，還能讓剩下90%安全的患者更加安心。

總之，抗癌已經(jīng)進(jìn)入了精準(zhǔn)治療階段。最優(yōu)秀的醫(yī)生，不僅知道什么時(shí)候加藥，也知道什么時(shí)候減藥。

科學(xué)的腳步不會(huì)停止。更多患者治療從“地毯式轟炸”到“精準(zhǔn)爆破”，我們就離把癌癥變成慢性病，甚至實(shí)現(xiàn)臨床治愈又近了一步。

致敬科學(xué)，致敬生命！

*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學(xué)，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考文獻(xiàn)：

1. ctDNA-Guided Adjuvant Atezolizumab in Muscle-Invasive Bladder Cancer. N Engl J Med 2025;393:2395-408.

2. Circulating tumor DNA analysis guiding adjuvant therapy in stage II colon cancer. N Engl J Med 2022; 386: 2261-72.