那些按下“自毀按鈕”的細胞，為何又活下來了？

死亡后的再生

如同浴火重生的鳳凰一般，我們的皮膚組織，還包括覆蓋體內各類器官的多種上皮組織，都能在經歷死亡與破壞后，以一次爆發式的再生作為回應。這種現象被稱為“代償性增殖”。

代償性增殖是一種再生性反應，發生于創傷導致的大規模細胞死亡之后。對這種現象的科學描述最早可以追溯到20世紀70年代，科學家在果蠅（

Drosophila

科學家推測，這種現象是通過增強幸存細胞的增殖來實現的，但其背后的具體分子機制卻始終未被闡明。在一項新發表于《自然·通訊》雜志的研究中，一個研究團隊破解了這一困擾科學界數十年的謎題，揭示了組織在遭受嚴重損傷后仍能實現再生的分子機制。

既能殺死細胞，也能推動再生

故事要從細胞程序性死亡說起。這是一種由基因調控的過程，在多細胞生物的發育與維持內穩態過程中，用于清除不需要的細胞或具有潛在危險的細胞。這種過程的紊亂，與多種疾病有關，其中包括癌癥以及神經退行性疾病等。

細胞凋亡是動物發育過程中最常見的細胞程序性死亡形式，當細胞衰老、受到損傷，或接收到終止自身生命的信號時，這一過程便會被觸發。

從生化層面看，細胞凋亡的標志是胱天蛋白酶（caspases）的激活：一個起始子胱天蛋白酶（initiator caspase）通過激活效應物胱天蛋白酶（effector caspases），來啟動死亡通路，效應物胱天蛋白酶隨后會將細胞內的蛋白質切割、分解。

盡管多項研究已經明表明胱天蛋白酶在細胞調往中發揮關鍵作用，但一些研究還發現胱天蛋白酶也參與了多種對生命至關重要的、并不導致細胞死亡的生理過程。

這些發現促使研究人員提出一個假設：胱天蛋白酶或許也參與了“代償性增殖”？事實上，已經有研究提出胱天蛋白酶可能參與其中，但具體的分子機制仍不清楚。

按下自毀按鈕卻沒死的細胞

在新的研究中，研究團隊重復了用電離輻射照射果蠅幼體的經典實驗。他們的目標是找出那些按下了“自毀按鈕”，卻依然存活下來的細胞。借助先進的遺傳學技術，他們以前所未有的精細程度追蹤了上皮組織的再生過程。

他們使用一種延遲型傳感器，可以標記那些起始子胱天蛋白酶已被激活、但仍然在輻射后存活下來的細胞。通過這種方法，他們發現了一類新的細胞群體，這類細胞不僅在輻射中存活了下來，還迅速增殖，修復受損組織，并在48小時內補充了近一半的組織結構。研究人員將這類細胞命名為DARE細胞。

發育形成果蠅翅膀的上皮組織。在該組織接受4小時照射后，可以觀察到少量幸存、具有抗凋亡能力的DARE細胞（左圖中的紅色標記）。約24小時后，這些細胞的數量達到峰值；而在48小時后，它們的后代（右圖中的綠色和黃色標記）重新填充了整個組織。（圖/Braun et al. / Nature Communications）

此外，研究人員還識別出了另一類具有抗凋亡能力的細胞，但與DARE細胞不同的是，它們并未激活起始子胱天蛋白酶。研究人員將這類細胞稱為NARE細胞。NARE細胞最終也參與了組織再生，但它們無法單獨完成這一過程：具體而言，研究人員觀察到，當從系統中去除DARE細胞后，代償性增殖現象就會完全消失。

另外，他們還發現，在再生的爆發過程中，組織中正在死亡的細胞同樣發揮了作用——DARE細胞正是被這些瀕死鄰居釋放的信號所激活的。

阻斷死亡的分子開關

接下來，研究人員試圖揭示：為何DARE細胞能夠在足以誘導鄰近細胞發生凋亡的輻射劑量下存活。

他們觀察到，盡管這些細胞中的起始子胱天蛋白酶已經被激活，但細胞死亡過程在此被阻斷，并未推進到下一個階段。研究人員懷疑，一種被稱為分子馬達的蛋白質在其中起到了關鍵作用——它能夠將起始子胱天蛋白酶錨定在細胞膜上，從而阻止其激活效應物胱天蛋白酶。

果然，當他們在實驗中沉默這種分子馬達后，DARE細胞隨即進入死亡程序，組織再生也因此受到嚴重影響。此前已有研究表明，這種分子馬達蛋白的過度激活與腫瘤生長密切相關，這暗示著它可能正是癌細胞逃避凋亡的機制之一。

后代的抗凋亡能力

眾所周知，在放射治療后重新生長的腫瘤往往表現出更強的侵襲性，也對后續治療更加耐受。因此，研究人員想要弄清楚，在初次照射中存活下來的抗凋亡細胞，其后代是否能繼承這種“抗死亡”能力。

結果發現，當同一組織接受第二次照射時，最初數小時內死亡的細胞數量僅為第一次照射時的一半，且其中絕大多數死亡細胞屬于NARE群體。換言之，DARE細胞的后代表現出異常強的抗凋亡能力——它們對細胞死亡的抵抗力是原始組織細胞的7倍。這一發現或許有助于解釋，為何腫瘤在放療后復發時往往表現出更強的耐受性。

如何避免失控

在任何再生過程中，組織修復與過度生長之間都必須維持一種微妙的平衡。在研究的最后一部分，研究人員揭示了在損傷后的組織修復過程中，機體是如何防止失控生長的。

研究發現，這兩類細胞會形成一個負反饋回路，從而有效防止組織過度生長：DARE細胞通過分泌生長信號，促進鄰近NARE細胞的增殖；而作為反饋，NARE細胞則會分泌信號來抑制DARE細胞的生長。

從果蠅到人類

研究人員表示，他們希望，從果蠅身上獲得的信息能夠被轉化為對人體組織中生長調控與抗凋亡機制的理解。

許多癌癥起源于失去正常生長控制的上皮細胞，而許多傳統癌癥療法正是試圖通過誘導細胞凋亡來促使這些細胞自我毀滅。

新的研究結果為理解這些治療為何有時會失敗，以及如何加以改進，提供了新的思路。同時，這些發現也指向了一些可能加速損傷后健康組織再生的新途徑。

#參考來源：

https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/resurrected-tissue

https://www.nature.com/articles/s41467-025-65996-2

#圖片來源：

封面圖&首圖：Braun et al. / Nature Communications