【寫在前面】：本期推薦的是由南方醫科大學中醫藥學院、廣東省情志疾病中西醫結合基礎研究卓越中心等研究團隊合作近期發表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示木香通過調節腸道微生物產生吲哚-3-甲醛抑制M1巨噬細胞極化從而緩解潰瘍性結腸炎。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Radix Aucklandiae inhibits M1 macrophage polarization to alleviate ulcerative colitis by modulating gut microbial production of indole-3-aldehyde

背景

木香是一種用于治療潰瘍性結腸炎（UC）的中藥，但其作用機制尚不清楚。

目的

本研究旨在從調節腸道菌群和M1巨噬細胞極化的角度闡明木香治療UC的作用機制 。

研究設計

通過體內實驗，在UC小鼠中研究木香的作用，并輔以使用RAW264.7細胞的體外研究。

方法

采用3%葡聚糖硫酸鈉誘導小鼠UC模型，并用木香進行治療。治療后評估組織病理學變化和結腸黏膜炎癥。采用免疫熒光染色檢測結腸組織中M1巨噬細胞的變化。采用16S rRNA測序分析檢測糞便中的腸道菌群。采用代謝組學測定糞便中色氨酸代謝物的水平。為評估吲哚-3-甲醛（I3A）的作用，同時使用了UC小鼠模型和RAW264.7細胞模型。采用RT-PCR定量檢測TNF-α、IL-6、IL-1β及芳烴受體（AHR）的mRNA水平。采用表面等離子共振技術評估I3A與AHR的結合情況。

結果

木香改善了小鼠的潰瘍性損傷，降低了結腸組織中的炎性細胞因子水平，并減少了M1巨噬細胞水平。木香還調節了腸道菌群的組成和色氨酸代謝物的水平。木香及其主要成分木香烴內酯和去氫木香內酯，上調了羅伊氏乳桿菌，從而促進了色氨酸代謝物I3A的產生。木香提升的羅伊氏乳桿菌和I3A顯著降低了小鼠M1巨噬細胞水平并緩解了UC。此外，I3A直接抑制了M1巨噬細胞極化，并降低了TNF-α、IL-6和IL-1β水平。I3A能夠與AHR強效結合，從而激活其信號通路，減少M1巨噬細胞中的炎癥反應。

結論

木香能夠通過增加腸道羅伊氏乳桿菌介導的I3A產生，抑制M1巨噬細胞的促炎反應，從而治療UC。

圖文摘要

【前言】

潰瘍性結腸炎（UC）是一種以反復發作的炎癥和潰瘍形成為特征的慢性非特異性炎癥性腸病，主要累及結腸和直腸的黏膜層。UC的典型癥狀包括腹瀉和腹痛，常伴有黏液、膿液、血便和里急后重感。UC是一種慢性、易復發的疾病，需要長期用藥，嚴重影響患者生活質量。臨床上，5-氨基水楊酸（5-ASA）是治療輕中度UC的首選藥物，而免疫抑制劑和生物制劑則用于重度UC；然而，這些藥物存在諸多弊端，例如不良反應。最近研究發現UC的發病機制包括腸道菌群失調、免疫紊亂、黏膜屏障損傷以及遺傳因素，其中腸道菌群介導的免疫炎癥是誘導UC發生的主要因素。因此，調節該通路是治療UC的重要途徑。

UC的發病率與腸道菌群失調密切相關。菌群失衡顯著增加了促炎病原菌（如分泌脂多糖的細菌）的富集，同時減少了共生菌群（如產生短鏈脂肪酸的細菌）。最近研究發現，腸道微生物群通過多種機制參與UC的炎癥反應。例如，具核梭桿菌可通過FadA黏附素破壞上皮細胞連接和腸道黏膜屏障。此外，M1巨噬細胞通過多種機制在UC進展中發揮關鍵作用，包括促炎極化、破壞屏障功能和放大免疫反應。M1巨噬細胞還可誘導杯狀細胞丟失，下調MUC2表達，破壞黏液層的保護作用。腸道菌群失調是誘導巨噬細胞活化的關鍵途徑。M1巨噬細胞可通過LPS介導的TLR4/MyD88或NOD2通路被激活，從而促進促炎細胞因子的釋放。腸道菌群色氨酸代謝途徑（如吲哚衍生物）的紊亂會降低芳烴受體（AHR）的激活，導致黏膜修復受損。此外，CYP1a1和CYP1b1是AHR通路的關鍵因子。天然小分子可通過調節腸道菌群激活AHR，進而上調CYP1a1和CYP1b1，最終減輕腸道炎癥并增強免疫功能。然而，腸道菌群介導的AHR激活在M1巨噬細胞極化過程中的作用仍需進一步闡明。

中藥用于治療UC已有數千年歷史。木香的經典理論認為其具有健脾、行氣止痛的功效，可有效緩解UC患者的腹瀉和腹痛。香連丸由木香和黃連組成，最早記載于1148年中國宋代的《太平惠民和劑局方》。香連丸是治療UC的經典方劑，而木香是該方劑的重要組成部分。我們先前的研究表明，香連丸可通過誘導Treg分化和抑制M1巨噬細胞極化來恢復UC小鼠的腸道屏障并緩解腸道炎癥。然而，木香對UC腸道內M1巨噬細胞極化的影響尚不清楚。木香可通過抑制NF-κB和NLRP3通路調節Th17/Treg平衡以改善UC小鼠。M1巨噬細胞是放大免疫反應（包括誘導Th17/Treg失衡）的關鍵細胞。最近一項研究發現，木香可靶向M1巨噬細胞的PKM2來緩解UC；然而，該研究未明確具體靶向PKM2的成分。我們先前的研究確定木香烴內酯（CL）和去氫木香內酯（DCL）是木香的主要成分。由于它們水溶性差，這些化合物在結腸組織中的濃度顯著偏低，且其絕對口服生物利用度<7%，這可能不足以有效發揮木香的直接抗炎作用。因此，木香是否通過直接抑制M1巨噬細胞來治療UC值得進一步研究。

總的來說，腸道菌群已被證明是將難吸收藥物與腸道炎癥調節聯系起來的關鍵媒介。了解腸道菌群介導的色氨酸代謝變化對于調節免疫反應（尤其是M1巨噬細胞）非常重要，而M1巨噬細胞在UC進展中扮演核心角色。因此，我們假設木香通過調節腸道菌群的色氨酸代謝來抑制M1巨噬細胞極化，從而治療UC。使用UC小鼠模型評估了木香的療效。采用免疫熒光染色檢測結腸組織中M1巨噬細胞水平。采用代謝組學分析檢測糞便中色氨酸代謝狀態。研究了代謝產物吲哚-3-甲醛（I3A）對UC的影響。此外，還探究了I3A如何抑制M1巨噬細胞極化。

【結果部分】

1.木香能緩解小鼠潰瘍性結腸炎的癥狀。

2.木香能減少潰瘍性結腸炎小鼠中極化的M1巨噬細胞。

3.木香可調節潰瘍性結腸炎小鼠的腸道菌群失調。

4.木香通過促進羅伊氏乳桿菌的生長來增加吲哚-3-甲醛的產生。

5.SBP治療對成纖維細胞功能的影響。

6.木香通過羅伊氏乳桿菌產生的吲哚-3-甲醛對潰瘍性結腸炎及M1巨噬細胞極化發揮調節作用。

7.吲哚-3-甲醛通過激活AHR信號通路減少M1巨噬細胞極化。

【結論與討論】

木香能夠通過抑制M1巨噬細胞極化來改善潰瘍性結腸炎。這種抑制作用部分由羅伊氏乳桿菌產生的吲哚-3-甲醛水平升高所介導。吲哚-3-甲醛可通過激活芳烴受體，直接抑制M1巨噬細胞的促炎活性。因此，通過木香調節腸道菌群組成（尤其是增加羅伊氏乳桿菌）可能是緩解潰瘍性結腸炎炎癥的有效策略。本研究強調了吲哚-3-甲醛在調節黏膜炎癥中的潛在作用。此外，觀察到的腸道菌群組成和巨噬細胞極化的改變，揭示了中藥方劑在潰瘍性結腸炎治療中可能發揮療效的新機制。

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