干燥綜合征是一種令醫(yī)生與患者共同陷入困境的疾病——早期癥狀隱匿，診斷標(biāo)準(zhǔn)滯后，治療手段有限。患者常常在口干、眼干的困擾中輾轉(zhuǎn)多年，直至出現(xiàn)肺、腎等重要臟器不可逆的損傷時才被確診。面對這一臨床現(xiàn)實，在栗占國教授的引領(lǐng)下，北京大學(xué)人民醫(yī)院何菁教授及其團(tuán)隊在二十年前開啟了一場系統(tǒng)性、連貫性的科研攻堅。他們的研究沒有停留在單一技術(shù)的突破，而是沿著“發(fā)現(xiàn)真問題-解析深機(jī)制-創(chuàng)立新方法-實現(xiàn)廣應(yīng)用”的完整路徑，逐步重塑了干燥綜合征的診療范式。

“診斷延誤”到“早期預(yù)警”：構(gòu)建無創(chuàng)精準(zhǔn)診斷體系

研究始于對臨床痛點的深刻體察。團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)依賴唇腺活檢和常規(guī)抗體的診斷模式存在明顯局限：活檢有創(chuàng)難推廣，常用抗體檢測的敏感性不足45%，導(dǎo)致大量患者被漏診或延誤診斷。為此，團(tuán)隊將研究焦點鎖定在尋找更優(yōu)的無創(chuàng)診斷方案上。

他們從疾病本源出發(fā)，率先發(fā)現(xiàn)了α-胞襯蛋白這一關(guān)鍵自身抗原，并系統(tǒng)揭示了抗毒蕈堿受體3（M3R）抗體的致病作用。以此為基礎(chǔ)，團(tuán)隊成功研發(fā)了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的高靈敏度檢測方法，將干燥綜合征的血清學(xué)診斷敏感性從45%提升至80%以上，解決了長期困擾臨床的“血清陰性”患者的診斷難題。

與此同時，團(tuán)隊在國內(nèi)開創(chuàng)性地將高頻超聲技術(shù)應(yīng)用于唾液腺評估。通過牽頭多中心研究，他們建立了中國人群的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)與評分體系。這項無創(chuàng)、可重復(fù)的檢查，如今已成為基層醫(yī)院篩查和專科醫(yī)院病情監(jiān)測的重要工具，顯著降低了早期漏診率。

“免疫現(xiàn)象”到“調(diào)控核心”：解析疾病發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制

在提升診斷能力的同時，團(tuán)隊深入探索疾病的免疫學(xué)本質(zhì)。干燥綜合征患者體內(nèi)B細(xì)胞異常活躍、產(chǎn)生大量自身抗體的現(xiàn)象早已被觀察，但其背后的“指揮系統(tǒng)”一直不甚清晰。

栗占國、何菁教授團(tuán)隊的研究揭示了這一調(diào)控核心。他們發(fā)現(xiàn)并命名了前體濾泡輔助性T細(xì)胞（pTfh），證實這群細(xì)胞是驅(qū)動B細(xì)胞異常活化、導(dǎo)致病理抗體產(chǎn)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。這項發(fā)現(xiàn)將人們對疾病的認(rèn)知從“B細(xì)胞疾病”深化為“T-B細(xì)胞對話失衡”，相關(guān)論文發(fā)表于免疫學(xué)頂級期刊Immunity，獲得了國際學(xué)界的廣泛認(rèn)可。

更進(jìn)一步，團(tuán)隊描繪了更精細(xì)的免疫細(xì)胞圖譜，包括功能異常的Th17樣調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg）等，并發(fā)現(xiàn)了 TSA等一系列能夠動態(tài)反映疾病分型的血清標(biāo)志物。這些工作為理解疾病的異質(zhì)性、實現(xiàn)個體化治療奠定了堅實的理論基礎(chǔ)。

從“廣泛抑制”到“精準(zhǔn)調(diào)節(jié)”：開創(chuàng)免疫治療新路徑

基于對疾病機(jī)制是“免疫穩(wěn)態(tài)失衡”而非單純“過度激活”的新認(rèn)識，團(tuán)隊在治療理念上實現(xiàn)了一次重要轉(zhuǎn)向。

他們創(chuàng)新性地提出并驗證了低劑量白細(xì)胞介素-2（IL-2）的治療策略。與傳統(tǒng)免疫抑制劑“全面抑制”的思路不同，該療法旨在“精準(zhǔn)扶正”——通過特異性擴(kuò)增患者體內(nèi)功能缺陷的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從內(nèi)部重建免疫平衡。大型臨床研究證實了該方案在難治性患者中的顯著療效和良好安全性，成果發(fā)表于《自然·醫(yī)學(xué)》《JAMA子刊》等頂級期刊，并已被寫入相關(guān)診療指南，成為國際認(rèn)可的新治療選擇。

此外，團(tuán)隊還積極探索了枸杞多糖、干細(xì)胞外泌體等新型治療策略的潛力。研究表明，枸杞多糖能多靶點調(diào)節(jié)干燥綜合征的免疫病理進(jìn)程，而臍帶血與唇腺源性間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體則顯示出良好的免疫調(diào)節(jié)作用，為未來開發(fā)更多元、安全的治療選擇提供了前瞻性科學(xué)依據(jù)。

從“實驗室成果”到“臨床效益”：實現(xiàn)科研價值的完整轉(zhuǎn)化

團(tuán)隊始終堅持科研的最終目的是服務(wù)患者。經(jīng)過多年努力，一系列原創(chuàng)成果已走出實驗室，產(chǎn)生了廣泛的社會效益。

α-胞襯蛋白抗體檢測試劑盒、pTfh細(xì)胞檢測項目等多項技術(shù)已獲國家發(fā)明專利，并在全國超過300家醫(yī)院推廣應(yīng)用，累計惠及患者逾百萬。牽頭制定的唾液腺超聲檢查規(guī)范已被廣泛采納。低劑量IL-2治療方案不僅在國內(nèi)多家中心成為治療選擇，也激發(fā)了全球范圍內(nèi)類似療法的研發(fā)熱潮。

團(tuán)隊的研究成果已被納入國內(nèi)外多個診療指南和共識，相關(guān)技術(shù)成為醫(yī)院重點新增醫(yī)療服務(wù)項目。何菁教授本人也因其系統(tǒng)性貢獻(xiàn)，入選國家高層次人才計劃，并擔(dān)任多本國際權(quán)威期刊的副主編。團(tuán)隊的研究成果被多次引用和納入中外教科書與指南，持續(xù)推動著整個風(fēng)濕免疫學(xué)科的發(fā)展。

未來展望：邁向更精準(zhǔn)、更智能的疾病管理

面對未來，團(tuán)隊的目光已投向更遠(yuǎn)處。他們正致力于利用已建立的生物標(biāo)志物體系，對干燥綜合征進(jìn)行更精細(xì)的臨床分型，從而真正實現(xiàn)“量體裁衣”的個體化治療。人工智能技術(shù)也被引入病理切片分析和影像學(xué)評估中，通過深度學(xué)習(xí)算法對唇腺病理圖像進(jìn)行智能判讀，早期淋巴瘤識別準(zhǔn)確率已達(dá)80%以上，以期提高診斷的客觀性與效率。

建立國家級患者隊列、開發(fā)疾病全程管理工具，是團(tuán)隊正在推進(jìn)的下一項重要工作。通過大規(guī)模前瞻性研究，團(tuán)隊希望明確疾病進(jìn)展的預(yù)測因素，建立適合中國人群的疾病評估體系，目標(biāo)是讓干燥綜合征成為一種可以被科學(xué)預(yù)測、精準(zhǔn)干預(yù)和長期管理的慢性病。

總結(jié)

回顧二十年歷程，何菁教授團(tuán)隊的工作展示了一條清晰的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究路徑：從臨床中凝練科學(xué)問題，通過扎實的基礎(chǔ)研究揭示規(guī)律，再將規(guī)律轉(zhuǎn)化為可應(yīng)用的技術(shù)與方案，最終讓成果惠及廣大患者。他們不僅改變了干燥綜合征的診療現(xiàn)狀，其“臨床與科研深度融合”的模式，也為中國學(xué)者攻克復(fù)雜疾病提供了富有價值的范式。

專家介紹

何菁教授

北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任

主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師

國家中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才，國家萬人

北京市科技新星

茅以升青年科技獎

Immunology副主編

Clinical Rheumatology副主編

北京免疫學(xué)會副理事長

中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會青年委員

發(fā)表SCI論文80余篇；

先后主持國家重點研發(fā)計劃、國家及北京市自然基金10余項。

審稿專家丨北京大學(xué)人民醫(yī)院 何菁教授