以PROTAC和分子膠為代表的靶向蛋白降解（TPD）技術，在近二十年的基礎研究積淀之后，已跨越概念驗證階段，邁入平臺化開發(fā)的關鍵時期。

早期在蛋白質-蛋白質相互作用預測、細胞滲透性與口服生物利用度等方面的挑戰(zhàn)，并未阻礙該領域前行，反而激發(fā)了更深層次的創(chuàng)新。

當前，TPD領域已從單一分子的競爭轉變?yōu)槠脚_的效率和拓展新靶點的能力的全面競爭。

01

交易趨勢持續(xù)走高

近年來，TPD領域交易活躍度顯著提升，2020至2024年TPD領域十大交易總金額高達264.3億美元，是TPD領域技術成熟度最直接的市場反映（表1）。2024年，該領域公開披露的交易接近20筆，總金額超過130億美元，資本市場高度熱情。進入2025年，這一勢頭有增無減，多項重磅交易接連宣布。

表1 2020-2024年TPD領域十大交易

數(shù)據(jù)來源：公開資料整理

2025年1月23日，Neomorph與艾伯維針對多靶點的合作價值達16.4億美元；

2025年3月1日，Magnet Biomedicine與禮來圍繞新型腫瘤學分子膠降解劑達成的協(xié)議潛在價值高達12.5億美元；

2025年5月21日，Orionis Biosciences與基因泰克的合作則高達21.05億美元。

值得關注的是，合作的續(xù)簽與擴展正成為突出趨勢，說明早期合作取得了令各方滿意的實質性進展。

Evotec與BMS在2018年合作基礎上，于2022年進一步擴展為潛在價值50億美元、為期八年的深度聯(lián)盟，并在2025年上半年基于階段性成果支付了7500萬美元的款項。

同樣，Nurix Therapeutics與吉利德、賽諾菲的合作均得以延長，這些延續(xù)性合作意味著MNC通過前期投入，已深度綁定并認可了合作伙伴的平臺價值，從而愿意進行更大規(guī)模的戰(zhàn)略性投資。

驅動交易持續(xù)走高的另一因素，是TPD管線臨床推進帶來的信心提振。Arvinas與輝瑞于2025年6月向FDA提交Vepdegestrant（ARV-471）用于治療特定晚期乳腺癌的新藥上市申請，標志著PROTAC技術即將邁進商業(yè)化門檻，其意義不言而喻。

與此同時，多家MNC旗下資產(chǎn)已進入III期。盡管這些領先項目針對的是ER、AR等相對成熟的腫瘤學靶點，但這些臨床數(shù)據(jù)的積累，為整個TPD領域鋪設了扎實的“地基”，將極大地降低后續(xù)針對更多“不可成藥”靶點項目的開發(fā)風險，從而吸引更多資本敢于投向尚處于早期但具有顛覆潛力的項目。

TPD領域交易活躍的現(xiàn)狀也反映了當前醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新生態(tài)。絕大多數(shù)顛覆性技術平臺誕生于過去五年內(nèi)成立的小型生物科技公司，它們擁有專業(yè)的團隊和高效的平臺，如Evotec的EVOpanomics、Nurix的DELigase、Magnet的Trueglue等，但在資本、臨床開發(fā)、全球化注冊與商業(yè)化方面存在天然短板。相反，MNC雖擁有成熟的體系，但面臨內(nèi)部創(chuàng)新效率的挑戰(zhàn)。因此，高額的合作預付款、里程碑款項及潛在的特許權使用費，構成了對生物科技公司創(chuàng)新風險的對價，同時也確保了MNC能夠以相對可控的成本，鎖定未來潛在的重磅產(chǎn)品。

02

研發(fā)進展迅速推進

TPD領域近年來呈現(xiàn)出加速推進的趨勢，其中，美國與中國在專利布局與臨床轉化方面均展現(xiàn)出強勁活力。數(shù)據(jù)顯示，近十年全球范圍內(nèi)與PROTAC、分子膠及E3連接酶相關的717項專利中，由美國提交的占比44.5%，中國緊隨其后，貢獻了37%的份額。值得注意的是，2020年至2024年間，中國所獲相關專利的年均增長率高達約44%，同期已超越美國，中國在TPD領域的創(chuàng)新產(chǎn)出正迅速擴容。

其中，行業(yè)領導者Arvinas不僅在專利數(shù)量上領先，其臨床推進速度亦位居前列。Arvinas旗下針對轉移性去勢抵抗前列腺癌的ARV-110是2019年全球首個進入臨床的PROTAC分子，具有里程碑意義。而其與輝瑞合作開發(fā)的ARV-471的PDUFA日期為2026年6月5日，距離上市僅一步之遙。

技術平臺多元化是其進展迅速的另一特征。以PROTAC和分子膠為代表的第一代TPD技術已建立起相對成熟的設計模型。分子膠以其較小的分子量、良好的類藥性和口服潛力受到青睞，而PROTAC作為異雙功能分子，則通過連接子巧妙連接靶蛋白配體與E3連接酶配體，理論上能夠針對傳統(tǒng)“不可成藥”靶點。

然而，兩者均面臨固有挑戰(zhàn)，分子膠的發(fā)現(xiàn)更具偶然性，依賴于難以預測的蛋白-蛋白相互作用；PROTAC則因分子量較大，在細胞滲透性、代謝穩(wěn)定性及口服生物利用度方面存在優(yōu)化瓶頸。因此，下一代降解技術應運而生。

DAC借鑒了ADC藥物的成功經(jīng)驗，將降解劑作為有效載荷，通過抗體靶向遞送，有望改善藥代動力學特性并拓展靶向范圍，BMS收購的DAC分子BMS-986497已進入急性髓系白血病的I期臨床。

此外，針對泛素-蛋白酶體系統(tǒng)之外降解途徑的探索方興未艾，如靶向內(nèi)體-溶酶體途徑的LYTAC技術，以及靶向自噬-溶酶體途徑的AUTOTAC技術，它們?yōu)榻到饧毎獾鞍?、細胞器及非蛋白物質提供了全新工具，極大地擴展了可成藥靶點的范圍。

表2 處于Ⅲ期開發(fā)階段的蛋白質降解劑

數(shù)據(jù)來源：公開資料、藥智數(shù)據(jù)

臨床開發(fā)策略上，大部分TPD候選藥物仍處于早期研發(fā)階段，但進入關鍵III期的資產(chǎn)正在增加。與此同時，對已有初步臨床證據(jù)的藥物進行適應癥拓展或聯(lián)合用藥探索，成為價值深挖的重要方向，諾華正在開展其PROTAC藥物Luxdegalutamide聯(lián)合阿比特龍治療前列腺癌的III期臨床試驗。

更進一步來說，TPD技術正超越腫瘤學范疇，向更廣泛的疾病領域滲透。早期資產(chǎn)已布局在神經(jīng)退行性疾病、自免及過敏性疾病等。針對帕金森病等相關疾病的ARV-102，以及用于自免病的分子膠MRT-6160，都預示著TPD有潛力成為一種普適性的新藥發(fā)現(xiàn)平臺。

03

TPD賽道的未來王牌

在眾多布局TPD的公司中，Kymera、Nurix、Monte Rosa和Beactica憑借其差異化的技術平臺和極具潛力的研發(fā)管線，構成了該領域的核心力量。

Kymera是TPD領域的先驅之一，專注于利用口服小分子降解劑治療免疫性疾病，并成功推動首個針對免疫疾病降解劑進入臨床。其口服STAT6降解劑KT-621在I期研究中已實現(xiàn)血液和皮膚中STAT6的完全降解，并能降低Th2炎癥生物標志物，為特應性皮炎、哮喘等疾病提供新的治療可能。另一款靶向IRF5的KT-579在臨床前狼瘡和類風濕性關節(jié)炎模型中表現(xiàn)出顯著療效。此外，Kymera通過與賽諾菲合作開發(fā)IRAK4降解劑、與吉利德合作開發(fā)CDK2降解劑，進一步拓展了其在免疫與腫瘤領域的布局，驗證了其平臺價值。

圖1 Kymera在研管線

圖片來源：Kymera官網(wǎng)

Nurix依托其DEL-AI發(fā)現(xiàn)平臺及廣泛的E3連接酶工具箱，在腫瘤和自免領域建立了豐富管線。其DEL-AI平臺融合了超過50億化合物的DNA編碼文庫、專有E3配體及機器學習模型，能高效探索降解劑化學空間。其領先候選藥物Bexobrutinib（NX-5948）為首個獲得“-deg”命名的口服、可入腦BTK降解劑，在復發(fā)/難治性慢性淋巴細胞白血病等B細胞惡性腫瘤中展現(xiàn)出深度且持久的緩解，且不受基線BTK突變或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累影響，已準備進入關鍵試驗。此外，雙功能降解劑Zelebrudomide（NX-2127）和CBL-B抑制劑NX-1607也顯示出在血液瘤和實體瘤中的潛力。Nurix與吉利德、賽諾菲、輝瑞等MNC的合作，進一步體現(xiàn)了其平臺技術的跨領域適用性。

圖2 Nurix在腫瘤領域在研管線

圖片來源：Nurix官網(wǎng)

Monte Rosa致力于開發(fā)“同類唯一”的選擇性分子膠降解劑，其QuEEN?發(fā)現(xiàn)平臺整合了AI引導的化學設計、多樣化化合物庫、結構生物學與蛋白質組學，以理性設計精準靶向致病蛋白的分子膠。其與諾華合作的VAV1降解劑MRT-6160已進入II期研究；靶向NEK7的MRT-8102處于I期試驗，旨在抑制NLRP3炎癥小體通路。在腫瘤領域，靶向GSPT1以間接抑制MYC的MRT-2359正在I/II期研究中評估用于去勢抵抗性前列腺癌等實體瘤，而針對CCNE1和CDK2的項目已進展至臨床前階段。

圖3 Monte Rosa在研管線

圖片來源：Monte Rosa官網(wǎng)

Beactica是一家專注于新型作用模式的生物技術公司，以其Eclipsor?平臺為核心，開發(fā)具有FIC或BIC潛力的變構調(diào)節(jié)劑與蛋白質降解劑，尤其專注于高難度靶點。目前，其管線中最受關注的是口服LSD1–CoREST降解劑BEA-17，已獲FDA授予治療膠質母細胞瘤的孤兒藥資格。該藥物旨在逆轉腫瘤免疫抑制微環(huán)境，臨床前研究顯示其可通過表觀遺傳重編程激活抗腫瘤免疫，具有獨特治療定位。另一項目P65-047為雙功能TEAD轉錄因子降解劑，在臨床前多種癌癥模型中療效優(yōu)于同類候選藥物。

圖5 Beactica在研項目

圖片來源：Beactica官網(wǎng)

04

結 語

隨著PROTAC技術逐步實現(xiàn)商業(yè)化以及新一代降解技術不斷涌現(xiàn)，TPD領域正在從概念探索邁向平臺化發(fā)展。TPD的浪潮已至，這片曾經(jīng)被視為“不可成藥”的領域，正在開辟出下一代重磅藥物的新天地。

參考資料
[1]藥智數(shù)據(jù)
[2]https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-announces-submission-new-drug-application-us-fda
[3]https://www.clarivate.com.cn/
[4]各企業(yè)官網(wǎng)等

聲明：本內(nèi)容僅用作醫(yī)藥行業(yè)信息傳播，為作者獨立觀點，不代表藥智網(wǎng)立場。如需轉載，請務必注明文章作者和來源。