【JITC】加拿大研究學者發文：可對抗胰腺癌的異基因療法

近日，加拿大戴爾豪斯大學研究團隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“Effective allogeneic natural killer cell therapy for pancreatic adenocarcinoma avails conserved activating receptors and evades HLA I-driven inhibition”，本研究中，利用已知的突變順序獲得情況作為疾病進展的替代指標，研究人員觀察到激活自然殺傷（NK）細胞的配體和趨化因子的轉錄表達逐漸下降。將胰腺導管腺癌（PDAC）暴露于 NK 細胞或干擾素-γ下，會驅動激活和抑制配體表達的動態變化。體外共培養實驗表明，在 NK 細胞與 PDAC 相互作用中，激活受體存在冗余性，但人類白細胞抗原（HLA）-殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIR）信號傳導主要中斷了抗 PDAC 活性。在 NK 細胞功能正常的免疫重建小鼠中，過繼轉移未經選擇和未修飾的 NK 細胞以劑量依賴的方式減緩腫瘤生長，但選擇以避免 HLA I 驅動抑制的 NK 細胞是控制 PDAC 最有效的效應細胞。

胰腺導管腺癌：治療困境與理想免疫療法探索

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胰腺導管腺癌（PDAC）約占胰腺腫瘤的 90%，若不進行積極的胰十二指腸切除術，幾乎無一幸免。僅有約 20%的患者能接受手術治療，即那些在 II 期或更早階段被診斷出的患者。即便在手術患者中，也有 60%會復發，這表明存在快速進展、持續存在和擴散的疾病。1 年和 5 年的總生存率分別為 31%和 10%，這使得 PDAC 成為癌癥死亡的第三大常見原因，僅次于肺癌和結直腸癌，后兩者的發病率是其三到四倍。顯然，迫切需要確定控制 PDAC 原發灶和遠處轉移灶的策略。免疫療法可能適合這一目的，但現有的方法尚未顯著提高 PDAC 患者的生存率。理想的免疫療法應能全面覆蓋全身，按需使用，并能識別出隨著腫瘤突變和擴散而變化的表型。

KIR+ NK 細胞在體內對胰腺導管腺癌（PDAC）的持續和更優控制作用

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本研究結果表明，人類白細胞抗原（HLA）驅動的抑制作用是決定自然殺傷（NK）細胞對胰腺導管腺癌（PDAC）反應性的主要因素，但激活受體在識別方面具有一定的冗余性。由于患者的 NK 細胞是由其腫瘤表達的相同自體 HLA I 分子進行教育的，因此 HLA I 分子驅動的抑制作用會干擾 NK 細胞對癌癥的有效控制。然而，如果有意選擇供體以避免這種抑制作用，同種異體 NK 細胞則可能提供將抑制敏感性與 NK 細胞激活受體分離的機會。為了驗證這一假設，研究人員重復了“自主”異種移植研究，但選擇了其 KIR 配體與體內 PDAC 模型 AsPC-1 可能表達的配體相匹配（HLA-C1）或不匹配（HLA-Bw4）的 NK 細胞供體。確實，來自缺乏與腫瘤相同 KIR 配體的供體的 NK 細胞在腫瘤控制方面比配體與腫瘤匹配的 NK 細胞更有效。兩種供體的腫瘤治療中均有免疫細胞浸潤，尤其是在腫瘤邊緣，正如之前的研究中所指出的那樣。綜上所述，本研究結果支持使用同種異體 NK 細胞進行胰腺導管腺癌（PDAC）的過繼細胞治療，并揭示了 HLA 驅動的抑制是這種治療成功的主要但可避免的障礙。

經非自身 HLA 配體“教育”的自然殺傷細胞在體內對腫瘤生長的控制更有效

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/2/e013796-8

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