豬δ冠狀病毒（PDCoV）是一種新發腸道冠狀病毒，主要導致新生仔豬嚴重腹瀉、嘔吐、脫水和死亡，對全球養豬業帶來巨大經濟損失。PDCoV能跨種屬感染鼠、牛、雞等物種，給公共衛生安全帶來潛在的威脅。因此，闡明PDCoV感染與致病機制，對PDCoV防控至關重要。

程序性細胞死亡是宿主抵御病毒感染的有效策略。PANoptosis是一種新發現的炎性細胞死亡模式，同時整合了凋亡、焦亡和壞死性凋亡的特征，其核心機制是PANoptosome復合物的動態組裝。A20是一種經典的泛素編輯酶，通過其去泛素化活性負調控程序性細胞死亡。但A20是否參與病毒感染誘導的PANoptosis調控，以及在抵御PDCoV釋放中的作用，仍有待系統闡明。

近日，江蘇省農業科學院獸醫所李彬研究員團隊在PDCoV致病機制研究方面取得重要進展，研究成果以題為“A20 restricted PDCoV release through negative regulation of PANoptosis”在線發表于國際期刊《mBio》。該研究首次系統闡明了A20通過去泛素化RIPK3負調控PANoptosis，進而限制PDCoV釋放，揭示了病毒釋放依賴于PANoptosis晚期介導的質膜破裂而非直接孔道穿出的分子機制。

研究團隊首先證實，PDCoV感染豬腸上皮細胞（IPEC-J2）可同時激活GSDMD切割、Caspase-3活化和MLKL磷酸化，且RIPK3與Caspase-8、ASC、ZBP1形成復合物，表明PDCoV誘導典型的PANoptosis。在仔豬感染模型中，小腸上皮細胞同樣檢測到PANoptosis標志物的表達及PANoptosome組分的共定位，證實該過程在體內外保守存在。

研究進一步發現，A20缺失導致細胞內病毒蛋白水平降低而上清中病毒蛋白水平升高，A20過表達則呈現相反趨勢，而總病毒產量無顯著差異，表明A20不影響病毒復制效率，而是改變病毒釋放途徑。動力學分析顯示，病毒釋放與細胞膜破裂時間高度吻合，A20缺失加速細胞膜破裂過程，促進病毒釋放。值得注意的是，GSDMD-N寡聚化形成的孔道直徑約10–20 nm，而PDCoV病毒粒子直徑約58–70 nm，遠超出孔道通透極限。利用甘露醇構建高滲環境對抗膜破裂，可顯著抑制病毒釋放，而GSDMD/MLKL雙靶點抑制劑NSA處理僅產生部分抑制效應，證實PDCoV釋放主要依賴于PANoptosis晚期介導的質膜破裂，而非直接通過膜孔道穿出。

綜上所述，該研究首次系統闡明了A20通過去泛素化RIPK3負調控PANoptosis、限制PDCoV釋放的分子機制，揭示了病毒釋放依賴于PANoptosis晚期介導的質膜破裂而非直接孔道穿出。研究成果不僅深化了對腸道冠狀病毒致病機理的理解，更為靶向細胞死亡通路的抗病毒干預策略提供了重要的理論基礎和潛在靶點。

江蘇農科院獸醫所動物腹瀉病防控創新團隊盧春雨博士研究生為論文第一作者，李彬研究員和李基棕研究員為論文共同通訊作者。該研究得到了十四五國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目的資助。

文章鏈接：https://journals.asm.org/doi/10.1128/mbio.00081-26

編輯：吃一口小貓