精確調控！上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院：有前景的腫瘤靶向療法

近日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Spatiotemporal Organization of PTK7 Diffusion on Cell Surface Facilitates Tumor Invasion and Migration”，本研究中，研究人員觀察到了假激酶 PTK7 的異質擴散模式。具體而言，PTK7 的空間擴散系數（D）在胰腺癌、結直腸癌和乳腺癌細胞系中與轉移潛能定量相關。功能驗證表明，抗體介導的 PTK7 固定化抑制侵襲，而上皮間質轉化（EMT）誘導則加速擴散動力學以促進轉移。關鍵的是，有力地激活了 WNT/PCP 通路。此外，在患者來源的原代細胞中，加速的 PTK7 動力學與侵襲和轉移表型呈正相關，證實了這種生物物理調節機制的臨床相關性。這項工作確立了假激酶的空間動力學作為腫瘤進展的生物物理調節因子，揭示了一種非催化范式，其中受體擴散動力學通過隨機信號增強來編碼細胞行為。

聚焦非催化假激酶：探索其細胞動態與功能機制

01

蛋白激酶作為幾乎所有信號通路的組成部分，控制著生理過程，并且是藥物作用的靶點。假激酶是蛋白激酶超家族中催化活性受損的成員，它們利用非催化信號機制發揮關鍵的細胞功能，并且在諸如癌癥等人類疾病中經常出現失調。具有催化活性的受體激酶的納米級空間動態調節著與配體和下游效應器的相互作用，從而直接控制細胞信號傳導的結果和基本的細胞功能。然而，非催化假激酶在細胞表面的時空動態及其對細胞過程的功能影響在很大程度上仍未被探索。因此，有必要在對細胞環境干擾最小的情況下，解析假激酶的動態變化及其與細胞功能的機制關系。

PTK7 動力學在監測癌癥轉移中的臨床潛力

02

為了全面表征病理生理相關條件下 PTK7 擴散的時空動態，研究人員建立了一個使用源自胰腺癌患者的原代細胞的實時監測平臺。研究人員利用單分子追蹤（SMT）技術，在共聚焦培養皿中培養的活原代細胞在標準化條件下用 Sgc8c-Atto647N 探針進行標記。實時動態分析表明，PTK7 的擴散動力學可作為細胞侵襲性的功能指標。

為了進一步探究靶向 PTK7 動態變化的治療潛力，研究人員將分析范圍擴大到了從患者 PAAD-21010 身上提取的具有高侵襲和遷移能力的臨床相關原發性胰腺癌細胞。單分子追蹤證實，抗體處理使 PTK7 的擴散系數降低了約 25%。相應地，功能檢測顯示細胞遷移率降低了約 50%。這直接證明了 PTK7 的分子動態變化與患者來源的癌細胞遷移潛能之間存在關聯。

然而，研究人員承認，來自患者來源細胞（n = 3）的研究結果是初步的。盡管它們作為概念驗證至關重要，但未來開展更大規模且更具多樣性的患者隊列研究是必不可少的。通過擴大隊列并納入長期隨訪數據，研究人員將不僅能夠驗證這些初步結果，還能對 PTK7 動態變化與關鍵臨床參數之間進行穩健的相關性分析。這對于確立 PTK7 動態變化作為潛在生物標志物的更廣泛臨床適用性至關重要。

PTK7 動態變化與原發性胰腺癌細胞的侵襲和遷移

結論

03

本研究提供了一種新的生物物理指標，用于評估腫瘤細胞的侵襲和轉移能力，具有潛在的臨床應用價值。它還揭示了一種很有前景的腫瘤靶向治療潛力，即通過精確調控活細胞中 RTK 分子的動態行為來實現。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202517876

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