戊型肝炎病毒（ Hepatitis E virus, HEV ）屬于單股正鏈 RNA 病毒，是全球急性病毒性肝炎的重要病原之一。世界衛(wèi)生組織數據顯示，全球每年約有 2000 萬例感染，導致數百萬例急性肝炎病例【 1】 。近年來研究進一步指出， HEV 具有顯著的跨種傳播潛力和遺傳多樣性，被認為是未來可能引發(fā)新發(fā)和突發(fā)傳染病的重要潛在病原體，其公共衛(wèi)生威脅正日益受到關注【2 】。在免疫功能正常人群中， HEV 感染多呈自限性，但在器官移植患者、免疫抑制人群以及孕婦中可引發(fā)嚴重甚至致命后果。尤其是在妊娠晚期， HEV 感染的病死率可高達 20%-30% ，對公共衛(wèi)生和母嬰健康構成嚴重威脅【3 】。盡管我國已批準使用 HEV 疫苗，但在全球范圍內仍缺乏特異、有效的抗 HEV 治療藥物。這一現狀的核心原因在于：一方面， HEV 的復制依賴由 ORF1 編碼的大型病毒復制蛋白復合體，其形成和功能高度依賴復雜的病毒 - 宿主相互作用，但長期缺乏穩(wěn)定、高效的實驗模型對這一過程進行系統(tǒng)解析；另一方面， 缺乏便于遺傳操作且可穩(wěn)定支持 HEV 感染的小動物模型，限制了對病毒生命周期、病毒 - 宿主互作及致病機制的深入解析，也制約了抗病毒靶點的發(fā)現與驗證。

近日，清華大學基礎醫(yī)學院傳染病研究中心丁強課題組 聯(lián)合北京大學基礎醫(yī)學院病原生物 學 系王麟課題組 在戊型肝炎病毒（ Hepatitis E virus, HEV ）研究領域取得重要進展。研究團隊系統(tǒng)鑒定并驗證宿主蛋白 EIF4H 和 YBX1 在 HE V 復制及致病過程中的關鍵作用， 深化 對 HEV 生命周期和致病機制的認識， 并 為開發(fā)新的抗病毒治療策略提供重要理論基礎。相關研究成果以 EIF4H and YBX1 are essential host factors for hepatitis E virus replication and pathogenesis 為題，發(fā)表于 PNAS 。

研究團隊首先建立了穩(wěn)定復制的 HEV 復制子（ replicon ）體系， 并 結合全 基因組 CRISPR 篩選，系統(tǒng)鑒定對 HEV 復制重要的 宿主 因子 。這一策略突破了傳統(tǒng) HEV 研究模型的限制， 從而 實現對病毒復制依賴宿主因子的無偏篩選。研究發(fā)現， EIF4H 和 YBX1 是 HEV 復制所必需的關鍵宿主因子。進一步機制研究表明， EIF4H 通過參與病毒復制復合物的組裝，維持病毒 子代 RNA 的高效合成；而 YBX 1 則調控病毒復制蛋白 ORF1 的加工成熟過程， 影響病毒 復制 機器的組裝 。為驗證上述發(fā)現的生理相關性，研究團隊不僅在多種肝癌細胞系中進行系統(tǒng)驗證，還引入人 iPSC 衍生的肝細胞模型。該模型更接近原代人肝細胞，為 HEV 研究提供更接近真實生理狀態(tài)的體外系統(tǒng)。更為重要的是，研究團隊進一步 分別 構建了 EIF4H 敲除和 YBX1 敲除大鼠。 在 HEV 感染實驗中，基因敲除大鼠表現出顯著降低的病毒復制和糞便排毒水平，并伴隨明顯減輕的肝臟病理損傷，從遺傳學層面證明了 EIF4H 和 YBX1 在體內 HEV 感染和致病過程中的關鍵作用 。

該研究不僅深化了對 HEV 復制機制和致病過程的認識，也為建立高效 HE V 感染的細胞模型 提供重要參考 。 同時， EIF4H 和 YBX1 作為病毒高 度依賴的宿主因子，為開發(fā)抗 病毒 藥 物提供 新的作用靶點。

該研究由清華大學基礎醫(yī)學院丁強課題組牽頭，聯(lián)合北京大學基礎醫(yī)學院王麟（共同通訊作者）、美國克利夫蘭醫(yī)學 中心吳 顯芳（共同通訊作者）、清華大學藥學院秦 為以及 普林斯頓大學 Alexander Ploss 教授等團隊共同完成，充分體現了在病毒學、蛋白質組學、干細胞模型和動物模型等方面的優(yōu)勢互補 。清華大學鞠曉輝（博士后，已出站）、董麟（博士生，已畢業(yè)）以及北京大學 劉天旭和 克利夫蘭醫(yī)學中心張璠為共同第一作者。

實驗室簡介： 丁強課題組聚焦威脅人類健康的重要 RNA 病毒，圍繞病毒復制調控、免疫逃逸機制 及跨種傳播 等關鍵科學問題，綜合運用分子生物學、細胞生物學、功能基因 組學和蛋白質組學等多學科技術手段，系統(tǒng)解析病毒感染過程中病毒 - 宿主相互作用的分子機制。研究旨在揭示病毒致病與適應性進化的基礎規(guī)律，為抗病毒藥物研發(fā)、疫苗設計及動物模型構建提供堅實的理論依據與技術支撐。課題組近年來在 Cell 、 PNAS 、 PLoS Pathogens 、 mBio 等國際主流學術期刊發(fā)表論文 3 0 余篇，在病毒復制調控與免疫拮抗機制領域具有持續(xù)影響力。課題組常年招聘博士后和科研技術人員（有志攻讀博士學位者優(yōu)先考慮），歡迎具有相關背景的優(yōu)秀青年學者加入。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2529289123

來源：Bioart