線性泛素化與去泛素化是炎癥和細胞死亡過程中的關(guān)鍵調(diào)控機制，然而它們在RIG-I樣受體（RLR）依賴性信號傳導(dǎo)中的作用尚不明確。

202 6 年 3 月 9 日， 北京大學(xué)張君和劉小云共同 通訊在PNAS在線發(fā)表題為“Deubiquitinase OTULIN dampens RIG-I-dependent antiviral signaling by removing linear ubiquitination from TRAF6”的研究論文。

該研究鑒定出線性連接特異性O(shè)TU去泛素化酶（OTULIN）是RIG-I依賴性I型干擾素（IFN-I）信號通路的負向調(diào)控因子。過表達OTULIN顯著減弱了由RNA病毒或合成類似物觸發(fā)的NF-κB與IFNβ報告基因激活，抑制了下游基因表達，削弱了IFN-I的產(chǎn)生，并降低了IκBα、TBK1和IRF3的磷酸化水平，從而促進了病毒復(fù)制。相反，在HeLa細胞和誘導(dǎo)性骨髓源性巨噬細胞（iBMDM）中敲除OTULIN增強了上述抗病毒信號事件并抑制了病毒復(fù)制。

模式機理圖（圖片源自PNAS ）

關(guān)鍵的是，通過慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)將OTULIN重新回補至OTULIN敲除細胞中，可逆轉(zhuǎn)這種增強表型，恢復(fù)對IFN-I信號通路的抑制。機制研究表明，RNA病毒感染誘導(dǎo)了TRAF6在K104、K142和K371位點的線性泛素化。線性泛素鏈組裝復(fù)合物（LUBAC）通過增強TRAF6的線性泛素化促進抗病毒先天免疫信號傳導(dǎo)，而OTULIN則拮抗該過程。值得注意的是，TRAF6的線性泛素化促進了其K63連接型泛素化，并加強了其與線粒體抗病毒信號蛋白（MAVS）的結(jié)合，從而放大了抗病毒反應(yīng)。此外，與野生型同窩小鼠相比，Otulin+/?小鼠表現(xiàn)出更強的抗病毒免疫力及更高效的病毒清除能力。綜上所述，本研究揭示了OTULIN通過去除TRAF6的線性泛素化修飾來削弱RIG-I依賴性IFN-I信號通路的調(diào)控作用，闡明了線性泛素化與去泛素化在抗病毒先天免疫及免疫穩(wěn)態(tài)中維持動態(tài)平衡的重要性。

本文轉(zhuǎn)載自：iNatue

本期編輯：木木