發(fā)表于《柳葉刀·精神病學(xué)》的大型隊列研究，基于瑞典近10萬人的真實世界數(shù)據(jù)，首次在大樣本人群中系統(tǒng)評估了GLP-1受體激動劑與精神心理結(jié)局的關(guān)聯(lián)。

研究發(fā)現(xiàn)，使用GLP-1RAs期間，因精神疾病（抑郁、焦慮）及物質(zhì)使用障礙導(dǎo)致的住院和病假風(fēng)險顯著降低（降幅達(dá)38%-47%），同時自殺行為風(fēng)險也有所下降。

糖尿病和肥胖與心理健康癥狀風(fēng)險增加有關(guān)，同樣，患有精神障礙的個體患肥胖和糖尿病等代謝性疾病的風(fēng)險也更高。研究人員長期以來一直對這些疾病之間的聯(lián)系，以及藥物治療如何同時影響代謝和心理健康疾病感興趣。

研究概況

本研究納近10萬名參與者，其中超過2萬人使用過GLP-1藥物。通過瑞典國家登記處對參與者進(jìn)行了2009年至2022年的隨訪。

結(jié)果顯示，使用GLP-1藥物（尤其是司美格魯肽）與因精神心理原因的病假和住院減少相關(guān)。在使用司美格魯肽期間，相比未使用GLP-1藥物的時期，這一減少幅度為42%。對于抑郁癥，風(fēng)險降低了44%；對于焦慮癥，風(fēng)險降低了38%。

此外，司美格魯肽的使用與物質(zhì)使用障礙風(fēng)險降低相關(guān)：在使用司美格魯肽期間，與物質(zhì)使用相關(guān)的住院和病假比未使用GLP-1藥物時期降低了47%。GLP-1受體激動劑的使用還與自殺行為風(fēng)險降低相關(guān)。

該研究的作者之一、格里菲斯大學(xué)的Mark Taylor教授表示，這樣的結(jié)果在意料之中：“一項早先基于瑞典登記處的研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1藥物的使用與酒精使用障礙風(fēng)險降低相關(guān)。酒精相關(guān)問題通常會對情緒和焦慮產(chǎn)生下游影響，因此我們預(yù)期這些方面也會出現(xiàn)積極效果。”

然而，關(guān)聯(lián)的強度仍讓研究人員感到驚訝：

由于這是一項基于注冊的研究，我們無法確切確定這些藥物為何或如何影響情緒癥狀，但關(guān)聯(lián)性相當(dāng)強。可能除了酒精攝入減少、體重減輕帶來的體象改善、或糖尿病血糖控制改善帶來的解脫感等因素外，還可能涉及直接的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制——例如，通過改變大腦獎賞系統(tǒng)的功能。

潛在的作用機(jī)制

結(jié)合基礎(chǔ)與臨床前研究，GLP-1RAs改善精神癥狀的可能機(jī)制包括：

1. 獎賞系統(tǒng)的調(diào)控：GLP-1受體廣泛分布于腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）、伏隔核（NAc）等關(guān)鍵獎賞腦區(qū)。動物實驗表明，司美格魯肽在抑制食欲的同時，可增強獎賞消耗階段VTA的多巴胺信號，這有助于改善抑郁核心癥狀——快感缺失。此外，通過對獎賞通路的調(diào)節(jié)，GLP-1RAs可降低對酒精、尼古丁等成癮物質(zhì)的渴求，間接改善情緒。

2. 神經(jīng)炎癥的抑制與神經(jīng)營養(yǎng)支持：GLP-1RAs可穿過血腦屏障，通過減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥因子（如IL-6、TNF-α）、氧化應(yīng)激反應(yīng)，并上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達(dá)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。這些效應(yīng)有助于改善神經(jīng)可塑性，可能對抑郁、焦慮等疾病的病理過程產(chǎn)生積極影響。

3. 代謝改善的間接效應(yīng)：顯著的體重下降和血糖控制可改善體象認(rèn)知、減輕慢性疾病帶來的心理負(fù)擔(dān)，從而提升整體心理健康水平。同時，對睡眠呼吸暫停、心血管事件等合并癥的改善，也可能間接促進(jìn)情緒穩(wěn)定。

其他相關(guān)證據(jù)與爭議

保護(hù)性證據(jù)——

除上述研究外，針對雙相障礙的敘述性綜述指出，GLP-1RAs的多效性（神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)、抗炎等）使其成為伴有代謝問題的雙相障礙患者的潛在輔助治療選擇。孟德爾隨機(jī)化研究也為GLP-1RA與抑郁、雙相障礙風(fēng)險降低之間的因果關(guān)系提供了遺傳學(xué)支持。在肥胖合并心力衰竭患者中，司美格魯肽治療一年后HADS抑郁評分顯著改善。

不一致與警示性證據(jù)——

然而，部分系統(tǒng)性綜述認(rèn)為現(xiàn)有證據(jù)尚不一致，一些小型研究未能顯示精神癥狀的顯著改善。更需關(guān)注的是，早期藥物警戒數(shù)據(jù)庫曾提示自殺意念風(fēng)險信號，盡管后續(xù)大型臨床試驗（如STEP系列）事后分析未發(fā)現(xiàn)明確因果關(guān)系，但美國FDA仍強調(diào)需持續(xù)監(jiān)測。因此，在嚴(yán)重精神疾病患者中應(yīng)用GLP-1RAs的安全性仍需前瞻性隨機(jī)對照試驗驗證。

參考文獻(xiàn)

Taipale H, Taylor M, L?hteenvuo M et al., Association between GLP-1 receptor agonist use and worsening mental illness in people with depression and anxiety in Sweden: a national cohort study, The Lancet Psychiatry.

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