自然界中，復(fù)雜生命系統(tǒng)的建立都依賴細胞分化與功能分工。日前，中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院等構(gòu)建了一種基于重組酶的可編程細胞分化與比例控制平臺。該平臺就像一個“細胞程序員”，通過“預(yù)設(shè)規(guī)則”，能讓單一祖細胞自主生成多種子代細胞，并能定量調(diào)控該細胞的分化比例和順序。

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給細胞裝上“指示牌”

過去，合成生物學(xué)已經(jīng)能夠在一定程度上調(diào)控細胞行為，但當細胞類型增多時，系統(tǒng)復(fù)雜度會迅速上升，同時也缺乏對子代細胞比例的精準控制。如何讓一個細胞不僅“會分化”，還能夠“按比例分化”，一直是這一領(lǐng)域面臨的關(guān)鍵問題。

圍繞這一難題，研究團隊開發(fā)出一套能夠引導(dǎo)細胞“分岔選擇”的分化裝置，如同安上“指示牌”，當誘導(dǎo)信號出現(xiàn)后，細胞會沿不同路徑分化，最終形成兩類不同命運的子代。

▲合成基因線路通過重組酶開關(guān)和反饋控制，對細胞群體比例進行程序化調(diào)控。

實驗顯示，這套裝置在細菌、酵母和哺乳動物細胞中，均得到了驗證，而且兩類子代細胞的比例并非完全隨機，呈現(xiàn)出穩(wěn)定的定量關(guān)系。

為了進一步實現(xiàn)精準調(diào)控，團隊對這一裝置進行了持續(xù)優(yōu)化，最終將子代細胞的比例調(diào)控范圍拓展到約0.1%至99.9%——就像一個“細胞調(diào)色盤”，想要多少比例的子代細胞，就能調(diào)出多少。

此外，團隊還建立了一個數(shù)學(xué)模型，可以根據(jù)設(shè)計好的“開關(guān)”結(jié)構(gòu)預(yù)測最終細胞的比例。這意味著，細胞分化從過去更依賴試驗摸索，開始走向“可設(shè)計、可預(yù)測”，這也正是定量合成生物學(xué)所強調(diào)的核心能力。

02

讓細胞“分工合作”

基于以上研究，團隊進一步構(gòu)建出一種基于重組酶的可編程細胞分化與比例控制平臺。

基于平臺，研究人員不僅能夠調(diào)控細胞分化的結(jié)果，還能夠進一步設(shè)計細胞之間的比例關(guān)系和分工方式。團隊首先構(gòu)建了一個“菌群調(diào)色板”系統(tǒng)，讓祖細胞分化為分別合成不同色素的兩類子代，通過調(diào)節(jié)比例，使整個群體呈現(xiàn)出從深紫到亮橙的連續(xù)顏色變化效果。

隨后，團隊又將該平臺用于纖維素降解，讓不同子代細胞分別承擔(dān)不同任務(wù)，在保持整體效率的同時，顯著降低單個細胞承擔(dān)全部功能的負擔(dān)。

平臺不僅能夠讓細胞“分出來”，還能讓它們“分工合作”，進一步展現(xiàn)出定量合成生物學(xué)在復(fù)雜細胞群體設(shè)計中的應(yīng)用潛力。

研究首次將復(fù)雜多細胞系統(tǒng)中“細胞分化比例”這一關(guān)鍵參數(shù)轉(zhuǎn)化為可預(yù)測、可計算、可工程化設(shè)計的對象，為復(fù)雜多細胞系統(tǒng)的理性構(gòu)建提供了全新方法，有望為活體材料、類器官構(gòu)建、智能生物制造等領(lǐng)域提供新的技術(shù)路徑。

來源：中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院

責(zé)任編輯：宋同舟