導(dǎo)讀

近日，美國Scripps研究所的Ryan A. Shenvi教授課題組在Science上報(bào)道了一種由二甲基吡啶鎓酸和錳（一種弱還原劑）的組合，可以選擇性地在鎳催化劑存在下生成鈷氫化物。將這些條件應(yīng)用于一種交叉選擇性的烯烴-烯烴偶聯(lián)反應(yīng)，能以極高的選擇性生成有價(jià)值的支鏈產(chǎn)物。文章共同一作為博士生李春雨（）和甘緒成教授（任職于南京大學(xué)），文章鏈接DOI：10.1126/science.aeb2389

正文

支化碳鏈結(jié)構(gòu)廣泛存在于功能材料、天然產(chǎn)物和藥物活性成分中，因此開發(fā)高效、高選擇性的支鏈構(gòu)建方法具有重要的學(xué)術(shù)價(jià)值和實(shí)際意義（圖1A）。這些支鏈構(gòu)建模塊通常可以通過 α-烯烴的馬氏規(guī)則選擇性氫官能化，在一到三步內(nèi)合成。一種更簡化的方法將直接使用 α-烯烴在內(nèi)部位置形成新的碳-碳鍵，但用于 α-烯烴氫官能化的催化方法通常提供相反的線性選擇性。如果選擇性可以逆轉(zhuǎn)為支鏈，那么將使從 α-烯烴（比官能化的支鏈衍生物豐富得多）一步可得的產(chǎn)物多樣性翻倍。

圖1. 背景介紹及本文的設(shè)計(jì)（圖片來源：Science）

金屬氫化物氫原子轉(zhuǎn)移（MHAT）作為一種新興的基元步驟（圖1B），展現(xiàn)出獨(dú)特的支鏈選擇性優(yōu)勢。然而，當(dāng)試圖將MHAT與鎳催化的碳-碳鍵形成結(jié)合時(shí)，面臨一個(gè)根本性的選擇性挑戰(zhàn)：氫化物試劑（如PhSiH3）會同時(shí)生成所需的MHAT金屬氫化物（如鈷氫化物）和不希望的鎳氫化物。鎳氫化物會通過內(nèi)層、反馬氏規(guī)則機(jī)制導(dǎo)致線性產(chǎn)物生成及其他副反應(yīng)。這一問題在涉及多種烯烴的氫烯基化反應(yīng)中被進(jìn)一步放大，兩種起始原料和產(chǎn)物都是烯烴，都可能被鎳氫化物降解。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。

針對這一關(guān)鍵科學(xué)問題，Ryan A. Shenvi教授課題組提出了一種通過“金屬氫化物選擇”策略實(shí)現(xiàn)高效、高選擇性的交叉和支鏈選擇性氫烯基化反應(yīng)的新方法。

作者設(shè)想了一個(gè)雙重解決方案來實(shí)現(xiàn)交叉和支鏈選擇性的氫烯基化。首先，可以通過用鈷選擇性還原-質(zhì)子化過程取代氫化物試劑來避免鎳氫化物的生成。其次，一個(gè)合適的鈷配合物可能在 MHAT 中優(yōu)先與線性烯烴反應(yīng)，同時(shí)保護(hù)溴代烯烴偶聯(lián)配偶體以及支鏈烯烴產(chǎn)物。由選擇性 MHAT 和籠內(nèi)塌縮產(chǎn)生的烷基鈷物種可以截獲溴代烯烴氧化加成產(chǎn)生的烯基鎳物種，然后經(jīng)歷金屬交換，最終還原消除后得到支鏈產(chǎn)物。

圖2. 反應(yīng)優(yōu)化（圖片來源：Science）

本文中，作者報(bào)道了通過選擇性地在鎳催化劑存在下生成鈷氫化物（稱之為金屬氫化物選擇）來實(shí)現(xiàn)這些計(jì)劃，從而實(shí)現(xiàn)了高效的交叉和支鏈選擇性氫烯基化反應(yīng)。通過條件篩選，最佳條件為：在催化劑Co-1（一種具有空間擁擠骨架的鈷-卟啉配合物）、NiBr2(dtbbpy)、還原劑錳粉和質(zhì)子源2,6-二甲基吡啶鎓四氟硼酸鹽Lut·HBF4的共同作用下，成功實(shí)現(xiàn)了模型底物4-苯基丁烯與溴代烯烴的高效、高選擇性偶聯(lián)，以83%的分析產(chǎn)率得到支鏈烯烴產(chǎn)物。

氫烯基化的效率與salen骨架的空間位阻直接相關(guān)（圖2B）。本文中，四甲基乙烷骨架可能通過空間排斥使 Co-烷基鍵不穩(wěn)定，從而促進(jìn)金屬交換，并防止Co-H與溴代烯烴和產(chǎn)物烯烴反應(yīng)。

錳是一種弱得多的還原劑，當(dāng)與弱酸（如二甲基吡啶鎓鹽）配對時(shí)，能有效地將 Co(II)salen 配合物轉(zhuǎn)化為Co(III)-H（圖2, C和D）。將錳的適中施加電位與Co(II)的電位進(jìn)行比較，表明鈷氫化物的形成機(jī)制不同于逐步電子轉(zhuǎn)移-質(zhì)子轉(zhuǎn)移。相反，1H NMR滴定實(shí)驗(yàn)表明Co-1和Lut·HBF? 之間存在絡(luò)合，支持了Co-H形成的質(zhì)子耦合電子轉(zhuǎn)移機(jī)制。這些溫和的試劑提供了進(jìn)入Co(III)-H所需的狹窄電位窗口，但避免了烷基-Co(III)還原和Co(III)-H 還原，后者可能導(dǎo)致均裂不穩(wěn)定的烷基-Co(II)或析氫反應(yīng)。

合適的酸需要滿足多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：(i)形成Co-H，(ii)繞過Ni-H，(iii)防止共軛堿抑制所有金屬物種，以及(iv)避免有機(jī)金屬中間體的質(zhì)子脫金屬。僅將反應(yīng)產(chǎn)率與pK?（在MeCN中）相關(guān)聯(lián)是不夠的，因?yàn)楦鼜?qiáng)的酸、更弱的酸和等電位的酸都無法產(chǎn)生3a（圖2D）。2,6-二甲基吡啶鎓鹽促進(jìn)了Co-H反應(yīng)活性，但質(zhì)子脫溴極少。二甲基吡啶鎓酸的鄰位甲基對于避免共軛堿使催化劑失活至關(guān)重要。此外，反應(yīng)效率取決于抗衡離子，與 BF?? 相比，（擬）鹵化物提供的產(chǎn)率較低。這種效應(yīng)可能源于抗衡離子調(diào)節(jié)錳還原電位的能力、作為影響催化金屬中間體形態(tài)的輔助配體，或最小化反應(yīng)中的水含量（Lut·HBF? 吸濕性較低，易于在環(huán)境氣氛中稱量）。

Lut·HBF? 與鈷和鎳循環(huán)各自的兼容性與其在雙催化中的功效相關(guān)。值得注意的是，每種催化劑單獨(dú)消耗烯烴和溴代烯烴，但兩者一起則產(chǎn)生交叉產(chǎn)物。

圖3. 底物范圍（圖片來源：Science）

作者使用代表性的線性烯烴評估了氫烯基化反應(yīng)中溴代烯烴的范圍，以探究具有不同取代模式的多種溴代烯烴（圖3）。大多數(shù)使用圖 2 中的條件提供了中等至良好的產(chǎn)率，而 1,1-二取代的溴代烯烴需要 MgBr? 來調(diào)節(jié)錳的電位。反式-1,2-二取代的溴代烯烴是極好的底物，即使是四取代的溴代烯烴也能以合理的產(chǎn)率進(jìn)行反應(yīng)。值得注意的是，未保護(hù)的堿基（如胺和嘧啶）并未阻止氫烯基化，因?yàn)檎w酸性條件緩和了它們的堿性；Lewis堿性基團(tuán)的鹽酸鹽也可以使用而不產(chǎn)生干擾。

烯烴范圍在潛在反應(yīng)性官能團(tuán)中表現(xiàn)出極佳的廣度，包括烷基溴、環(huán)氧化物、醛和酮，這些官能團(tuán)無法耐受最先進(jìn)的氫烯基化方法中使用的超化學(xué)計(jì)量的強(qiáng)堿。其他值得注意的底物包括二茂鐵和有機(jī)硅烷，它們都沒有阻止催化反應(yīng)，并且耐受還原劑、酸和催化中間體。與之前對鈷-salen 氫化物的研究一致，MHAT 過程可以與位阻烯烴反應(yīng)形成叔自由基，但在線性和中等環(huán)狀底物中會發(fā)生氫化和通過逆向 MHAT 的競爭性異構(gòu)化。然而，小環(huán)能夠抵抗異構(gòu)化，并能夠形成具有挑戰(zhàn)性的、以前難以獲得的帶有季碳橋頭的并環(huán)結(jié)構(gòu)。

圖4. 探索金屬氫化物選擇的普適性（圖片來源：Science）

將反應(yīng)條件用于烯醇三氟甲磺酸酯（在多步合成中很方便）需要對本文的最優(yōu)條件進(jìn)行微調(diào)。以dtbbpy為配體時(shí)，哌啶三氟甲磺酸酯4a僅生成18%的支鏈烯烴3a，而當(dāng)使用三聯(lián)吡啶和菲咯啉配體并結(jié)合LiBr時(shí)，產(chǎn)率提高到了81%，這可能是通過模仿MgBr2對錳還原電位的影響實(shí)現(xiàn)的（圖4A）。從復(fù)雜酮類化合物出發(fā)可以方便地獲得烯醇三氟甲磺酸酯，從而實(shí)現(xiàn)了與單環(huán)、雙環(huán)（稠環(huán)、橋環(huán)、螺環(huán)）、多環(huán)和大環(huán)底物的偶聯(lián)（3ak-3aw）。用Mn/Lut·HBF4 替代硅烷在烯醇三氟甲磺酸酯上取得的成功，促使作者重新審視氫芳基化反應(yīng)，該反應(yīng)以前在硅烷條件下僅限于碘代芳烴（圖4B）。事實(shí)上，烯醇三氟甲磺酸酯的偶聯(lián)條件使得使用豐富且廉價(jià)的溴代芳烴（6a-6m）也能實(shí)現(xiàn)支鏈選擇性的氫芳基化，這些溴代芳烴包括帶有堿性苯胺（6l）和硫醚（6m）的雜環(huán)。這種Mn/Lut·HBF4 還原周轉(zhuǎn)機(jī)制似乎對MHAT催化具有普適性，因?yàn)橄N異構(gòu)化也能發(fā)生（圖4C），表明這些簡單、常見的試劑具有廣泛的應(yīng)用前景。

圖5. 合成應(yīng)用（圖片來源：Science）

通過將氫烯基化與MHAT體系中最近開發(fā)的其他外層交叉偶聯(lián)反應(yīng)相結(jié)合，溴代烯烴可以作為雙自由基合成等價(jià)物，用于模塊化組裝烷基取代的季碳中心（圖5A）。如氫烯基化反應(yīng)之后可以進(jìn)行季碳化氫烷基化（8）和氫芐基化（9），分別形成鄰位的三級-四級甚至四級-四級中心。使用帶有側(cè)鏈親電試劑的線性烯烴，揭示了一個(gè)通用的環(huán)化方案：通過氫烯基化進(jìn)行片段偶聯(lián)，隨后進(jìn)行Heck環(huán)化，形成了一個(gè)形式上的“4+1”環(huán)化，生成具有罕見螺環(huán)核心的三環(huán)產(chǎn)物（10）（圖5B）。Heck環(huán)化所需的芳基三氟甲磺酸酯親電試劑在氫烯基化反應(yīng)中得以保留。將氫烯基化反應(yīng)應(yīng)用于合適的結(jié)構(gòu)單元，能夠快速、模塊化地合成天然產(chǎn)物五味子雙環(huán)素G（schibutibun G），這是一種來自雙色五味子的苯丙烷二聚體，含有一個(gè)苯酚基團(tuán)，無需保護(hù)即可直接偶聯(lián)（圖5C）。

總結(jié)

Ryan A. Shenvi教授課題組通過雙催化選擇性地交叉偶聯(lián)烯烴，也克服了在沒有兩種催化劑同時(shí)存在時(shí)發(fā)生的背景底物降解，這是一種顯著的協(xié)同效應(yīng)，可實(shí)現(xiàn)支鏈選擇性并生成密集官能化的產(chǎn)物。該方法不僅實(shí)現(xiàn)了高交叉和支鏈選擇性的烯烴偶聯(lián)，具有優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性，而且顯著提升了現(xiàn)有的加氫芳基化等反應(yīng)。其核心在于精確的還原/質(zhì)子化條件控制，為復(fù)雜烯烴和支鏈分子的高效、模塊化合成提供了強(qiáng)大工具。

文獻(xiàn)詳情：

Chunyu Li, Xu-cheng Gao, Yu Irie, Milo A. Smith, Ryan A. Shenvi*. Cross- and branched-selective hydroalkenylation by metal hydride selection. Science, 2026, https://www.science.org/doi/10.1126/science.aeb2389

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