近日，高致病性病毒與生物安全全國重點實驗室/武漢大學生命科學學院/免疫與代謝前沿科學中心陳宇研究組構建了兩種新型 SARS-CoV-2 生物安全小鼠模型，可在不產生感染性子代病毒的前提下支持病毒在體內有效復制，為 SARS-CoV-2 致病機制研究和抗病毒藥物開發提供了更安全、更便捷且更貼近疾病特征的實驗工具。研究成果以“A biosafe mouse model for SARS-CoV-2 infection that more realistically simulates COVID-19 symptoms”為題在線發表于國際學術期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

新冠病毒感染動物模型是研究病毒致病機制和評價防治策略的重要工具。然而，現有多種致死性 hACE2 轉基因小鼠模型雖具有較高易感性，但小鼠死亡往往與明顯的中樞神經系統感染相關，而人類重癥 COVID-19 的發生和死亡更主要與肺部損傷及呼吸衰竭相關。與此同時，活病毒感染實驗通常依賴高等級生物安全平臺，實驗門檻較高，也在一定程度上限制了相關研究的開展。

針對上述問題，團隊在 K18-hACE2 KI 小鼠基礎上，建立了兩類可感染 SARS-CoV-2 ΔN/GFP-HiBiT 復制子遞送顆粒（RDP）的小鼠模型：全身表達 N 蛋白的 SA-N-hACE2 小鼠，以及肺特異性表達 N 蛋白的 Sftpc-N-hACE2 小鼠（圖1）。

圖1 SA-N-hACE2和 Sftpc-N-hACE2 小鼠模型的構建

該體系可支持病毒在體內復制，但不產生具有傳播能力的感染性子代病毒，因而具有更高的生物安全性。兩種模型感染后均出現肺部病毒復制和進行性加重的肺炎病變，Sftpc-N-hACE2 小鼠感染后病毒復制主要局限于肺組織，腦內未見明顯病毒復制和病理損傷（圖2）。

圖2 兩種小鼠模型均對SARS-CoV-2 安全型 RDP 易感

值得注意的是，在高劑量感染條件下，25% 的 Sftpc-N-hACE2 小鼠出現了以肺部感染為主導的致死表型。該模型較好避免了傳統致死模型中腦感染驅動死亡的偏差，更貼近人類COVID-19 主要由嚴重肺部損傷和呼吸衰竭導致死亡的病理特征（圖3）。

圖3 Sftpc-N-hACE2小鼠在高劑量感染下出現肺部感染主導的死亡

此外，兩種模型還具有良好的應用潛力。團隊進一步在兩種模型中評估了抗病毒藥物奈瑪特韋和中和抗體 7B3 的保護效果，結果顯示，兩種干預均可顯著降低肺部病毒載量并減輕肺組織損傷，且結果與活 SARS-CoV-2 感染模型中的作用效果較為接近（圖4）。

圖4 兩種小鼠模型應用于評價抗SARS-CoV-2 治療策略

綜上所述，該研究建立了一套兼具生物安全性、臨床相關性和應用價值的SARS-CoV-2 感染小鼠模型，為 COVID-19 致病機制研究及抗病毒藥物篩選提供了更安全、更便捷的實驗平臺。

武漢大學生命科學學院碩士研究生黃曉雅、李穎健博士和鄧積凱博士為論文共同第一作者。武漢大學病毒學國家重點實驗室陳宇教授和武漢大學動物實驗中心/ABSL-Ⅲ實驗室周立副教授為該論文共同通訊作者。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金和中央高校基本科研業務費等項目的資助。

本期編輯：小黃