針對兇險的家族性高膽固醇血癥，夏強院士團隊首創(chuàng)肝臟靶向體內(nèi)堿基編輯療法，登頂《自然·醫(yī)學(xué)》，用硬核臨床數(shù)據(jù)改寫千萬患者治療命運。

“醫(yī)學(xué)界”專訪主要研究者、仁濟醫(yī)院肝臟外科副主任醫(yī)師萬平，帶來權(quán)威解讀。

撰文 | 燕小六

在持續(xù)升溫的全球降血脂藥物研發(fā)賽道中，我國團隊再添重磅里程碑。

3月初，《自然·醫(yī)學(xué)》發(fā)布“終身降脂”堿基編輯療法的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果，6位家族性高膽固醇血癥患者在接受基因編輯后，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降低50%以上，降脂效果長期維持且安全性良好。

該研究由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院夏強院士團隊等聯(lián)合完成，于全球首次在家族性高脂血癥患者中，證實 基因編輯療法的安全性和有效性?！蹲匀弧めt(yī)學(xué)》評論稱，這是該領(lǐng)域的新里程碑。

主要研究者、仁濟醫(yī)院肝臟外科副主任醫(yī)師萬平告訴“醫(yī)學(xué)界”，接下來，團隊將對患者開展長期隨訪，持續(xù)監(jiān)測治療效果。若能在更大規(guī)模的試驗中驗證療效，或?qū)⒋蚱苹颊弑仨毥K身用藥的現(xiàn)狀，擺脫早發(fā)冠心病、心肌梗死等并發(fā)癥。

靶向肝細胞，修補基因缺陷

相關(guān)統(tǒng)計顯示，目前，我國的心血管病人數(shù)達到3.3億，每年約458萬人死于心血管病，占全民死因構(gòu)成的40%以上。其中，動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD），包括腦卒中、冠心病、心肌梗死等是主要的致死因素。

ASCVD發(fā)病的重要風(fēng)險因素，是以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高為主的高脂血癥。作為最常見的體檢指標(biāo)之一，研究表明，LDL-C升高會大大增加心梗、腦梗甚至猝死風(fēng)險。

在此次發(fā)表在《自然·醫(yī)學(xué)》的研究中，團隊招募了6名雜合子家族性高膽固醇血癥（FH）患者。他們先天存在LDL-C代謝障礙，雖已經(jīng)接受了標(biāo)準(zhǔn)的降脂治療，但LDL-C水平仍然居高不下，其中兩位患者已經(jīng)被明確診斷為ASCVD。

而由我國研究人員全新開發(fā)的堿基編輯治療，則是一種“一針管終身”的基因編輯療法。它能有效“關(guān)閉”一種名為PCSK9的基因。這種基因過度活躍，會促進LDL受體降解，減少肝臟對LDL-C的清除，是造成高血脂的元兇之一。

研究結(jié)果顯示，接受高劑量（0.6mg/kg）基因編輯的3位患者，在給藥后僅1周，LDL-C平均降幅達33.2%，1個月后更是達到48.09%——從治療前的4.70mmol/L降至2.44mmol/L。半年后，LDL-C降幅維持在約52.3%。

值得一提的是，通過多維度技術(shù)檢測，研究人員并未發(fā)現(xiàn)該療法存在“脫靶現(xiàn)象”，這說明堿基編輯治療正中目標(biāo)基因PCSK9，證實了基因編輯的精準(zhǔn)性。

反映到安全性上，研究未觀察到3級及以上不良事件，沒有患者因不良事件退出。最常見的不良反應(yīng)是發(fā)熱、肌痛等輸注相關(guān)反應(yīng)，均可在24小時內(nèi)自行緩解。部分患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶一過性升高，通常也能在短期內(nèi)恢復(fù)正常。

成果發(fā)布后，夏強院士表示，此次研究首次證明，一次靜脈輸注的基因編輯治療能實現(xiàn)持久降脂，為減輕用藥負擔(dān)、實現(xiàn)疾病的長期控制，帶來新希望。

肝臟外科大夫“不想患者做移植”

“這項全球領(lǐng)先的研究并非一蹴而就，是我們團隊從臨床需求出發(fā)，歷經(jīng)多年探索、不斷迭代技術(shù)的結(jié)果?！比f平告訴“醫(yī)學(xué)界”。

FH俗稱家族性高脂血癥，由于基因突變，患者的肝臟出現(xiàn)脂質(zhì)代謝功能缺陷，身體無法有效代謝脂質(zhì)，“壞膽固醇”LDL-C會持續(xù)異常升高。

截至目前，F(xiàn)H沒有治愈方案，主要以終身服用降脂藥為核心手段。但在臨床中，長期用藥的治療負擔(dān)沉重，用藥不規(guī)律、無癥狀就擅自停藥等情況普遍存在，導(dǎo)致很多人的血脂達標(biāo)率并不理想，甚至連累肝臟。

萬平長期從事兒童肝移植相關(guān)工作，遇到過不少因FH進展而要做肝移植的純合型FH患者。他感到遺憾的是，多數(shù)患者的肝臟外觀正常，未出現(xiàn)肝硬化等器質(zhì)性改變，這讓他思考：有沒有可能通過改變基因，讓一部分患者免于肝移植手術(shù)？

為此，團隊一直在探索基因編輯方法，試圖從根源上修正“高血脂基因”。萬平告訴“醫(yī)學(xué)界”，團隊曾在遺傳代謝性肝病患者中開展體外基因編輯等嘗試，但相關(guān)方法存在細胞分離、擴增、回輸后整合等難點，臨床轉(zhuǎn)化難度較大。

直到堿基編輯技術(shù)的興起和完善，一系列難題才看到了解決的希望。相較于傳統(tǒng)的基因編輯，堿基編輯能在不破壞DNA雙鏈的情況下，精準(zhǔn)修改單個堿基，且編輯效率高。

萬平告訴“醫(yī)學(xué)界”，低密度脂蛋白受體（LDLR）基因發(fā)生致病性突變，是造成FH的核心原因。目前，體內(nèi)直接原位修復(fù)LDLR基因在技術(shù)上很困難，但對于雜合型FH患者而言，LDLR功能尚未完全缺失，可以通過關(guān)閉其他基因，來彌補LDLR功能缺陷。其中一個經(jīng)典的旁路基因，就是PCSK9。

在此次研究中，正是通過堿基編輯，科學(xué)家們有效沉默了PCSK9基因，從而增強LDLR的功能，助力肝細胞清除LDL-C。因為基因編輯是永久性的，這一降脂功效或?qū)㈤L期維持。

“這個思路對其他非遺傳性高脂血癥患者也同樣適用?！比f平告訴“醫(yī)學(xué)界”，目前，團隊已啟動針對ASCVD患者的研究。這些患者的血脂異常往往源于飲食、生活習(xí)慣、肥胖等后天因素。

相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，我國成年人LDL-C水平異常的比例，已經(jīng)達到8%—25%，心血管疾病已經(jīng)成為重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。

據(jù)萬平透露，現(xiàn)階段的進展表明，堿基編輯治療在這些患者中同樣展示出良好的降脂效果，預(yù)計不久就能發(fā)布初期報告。

主要研究者、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院肝臟外科副主任醫(yī)師萬平/圖源：受訪者

明星降脂賽道的新成員

事實上，堿基編輯療法所針對的PCSK9基因，是近年來降脂領(lǐng)域的明星靶點，被認為是“人類遺傳學(xué)研究驅(qū)動藥物開發(fā)的杰出代表”。

PCSK9的發(fā)現(xiàn)，最早源自4個家族性高膽固醇血癥家系隨訪研究，這些家族成員的血脂水平異常升高、過早發(fā)作心臟病，傳統(tǒng)降脂治療療效甚微。2003年，學(xué)界首次揭示，PCSK9基因突變與FH具有相關(guān)性。

由此，沉默或抑制PCSK9，成為一系列新型降脂藥物的重要研發(fā)思路。不少藥物已經(jīng)投入了臨床應(yīng)用，包括每兩周、每月或每6周注射一次的依洛尤單抗和托萊西單抗，打一針管半年的siRNA藥物英克司蘭等。

而作為基因編輯領(lǐng)域的代表，本研究所展現(xiàn)出的降脂幅度，已達到和現(xiàn)有藥物相當(dāng)?shù)乃疁?zhǔn)，甚至表現(xiàn)出超越趨勢?？紤]到其僅需單次輸注，未來有望解決雜合型FH，乃至更廣大高脂血癥患者的依從性難題。

值得注意的是，截至目前，仍未有任何一種“徹底關(guān)閉”PCSK9基因的療法投入使用。

PCSK9曾經(jīng)是一個“好基因”。在食物匱乏的年代，它通過升高膽固醇，幫助人類祖先儲存能量，直到近代生活條件改善，膽固醇逐漸變?yōu)橐环N負擔(dān)，越來越多研究發(fā)現(xiàn)，那些先天存在PCSK9功能缺失的人，膽固醇能長期處于極低水平，不僅無害，反而對心血管有保護作用。

但若是應(yīng)用基因編輯技術(shù)，人為地永久關(guān)閉這一基因，其超長期安全性、對特定生理過程的潛在影響等，仍需要更長期的臨床觀察加以確證。

此外，F(xiàn)H分為純合子突變和雜合子突變等類型。前述《自然·醫(yī)學(xué)》研究針對的是“雜合子患者”。

“純合子FH患者的LDLR功能更差，無法通過抑制PCSK9來彌補代謝缺陷。有人發(fā)現(xiàn)了一些新的旁路位點，但它是否適合基因編輯、安全性如何，還需要大量研究。”萬平說。

資料來源：

1.Wan, P., Tang, S., Lin, D. et al. In vivo base editing gene therapy for heterozygous familial hypercholesterolemia: a phase 1 trial. Nat Med (2026). doi.org/10.1038/s41591-026-04254-4

2.封思琴, 等. PCSK9抑制劑多效性的研究進展. 中華心血管病雜志. 2022年50卷03期

來源：醫(yī)學(xué)界

校對：蔡 菜

運營：王奧雅

責(zé)編：凌 駿

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