腦機啟偵 | 利用視網膜交叉特性證實TUS在線調節效應（03.26）

研究亮點速覽

① 在人類中驗證了經顱超聲刺激（TUS）在線神經調節效應（online effect）；

② 基于早期視覺皮層的對側投射特性，構建了基于視網膜拓撲的“受試者內對照”范式；

③ 500 ms的連續波TUS刺激左側視覺皮層，對側視覺誘發電位（VEP）幅度顯著降低；

④ 聲場仿真焦點與fMRI功能定位靶點重疊度越高，神經調節效應越強。

TUS在線神經調控效應的挑戰

以往TUS的研究多關注刺激后持續存在的神經可塑性變化，即離線效應（offline effect），這對于臨床治療很有價值。但在線效應才是理解因果關系和做閉環調控（closed-loop modulation）的關鍵。盡管動物實驗證明了online TUS能直接誘發動作電位，但在人類身上，這種即時的online effect一直難以獲得確鑿證據。原因可能包括人類顱骨對超聲衰減和散射更大、瞄準精度降低，以及由于人類安全考慮限制了刺激強度。

其次，TUS的online effect存在一個干擾因素——外周感覺偽影（peripheral confounds）。超聲波雖然聽不見（大于聽力范圍上限20 kHz），但脈沖重復頻率（PRF）通常在人耳聽力范圍內（20 Hz-20 kHz），通過骨傳導等方式會產生聲音刺激。在以往的研究中，很難區分記錄到的神經信號改變究竟是源于TUS對神經元的直接物理調節，還是被試“聽到聲音”后的非特異性生理反應。

早期視覺皮層的對側視網膜拓撲特性

為了在被試內解耦在線神經調節效應與感覺偽影，利用早期視覺皮層（V1/V2）的對側視網膜拓撲組織，即左側視覺皮層專門處理右側視野信息，右側視覺皮層處理左側視野信息。

實驗設計邏輯為：當TUS聚焦于左側視覺皮層，神經調節效應僅特異性地改變右側視野刺激誘發的電位，而聲音引起的大腦反應通常是雙側的或全局的（因為聲音傳導不分左右）。通過比較受刺激半球與未受刺激半球的信號差異，即可剔除聽覺干擾。

實驗設計

實驗核心范式采用半視野視覺刺激，屏幕隨機呈現左側或右側的半視野棋盤格，持續20 ms，被試需注意屏幕中心，進行簡單的按鍵檢測任務。

TUS靶向左側早期視覺皮層，換能器工作頻率為500kHz，使用連續波（CW）波形（相比于脈沖波，連續波能減少因脈沖邊緣效應產生的“咔噠”聲，以最小化聽覺感知）。

TUS-on（刺激開啟）和TUS-off（刺激結束）試次交替進行，單次online TUS刺激持續500 ms，在視覺刺激出現前400 ms開啟，并在視覺刺激結束后80 ms關閉。

TUS的輸出聲強ISPPA為40 W/cm2，經聲場仿真模擬，熱效應和機械指數均低于ITRUSST。

圖1 展示雙側對照的實驗設計邏輯

將TUS固定在左側視覺皮層，分別向左、右視野呈現圖像。神經調節效應只有在處理右視野的視覺刺激時，左腦VEP會發生變化；而處理左視野相關的右腦信號則不受影響。這種差異化反應是排除聽覺偽影的證據。

核心發現

EEG數據分析上，為了提高信噪比，作者沒有只看單個電極，而是將左側頂枕葉電極（P3, P5, P7）平均為VPL（左側虛擬電極），右側（P4, P6, P8）平均為VPR（右側虛擬電極）。

重點關注刺激后0-160 ms的早期視覺誘發電位（VEP），特別是P1波（約100 ms）。

?左右半球差異證實了TUS-online調節效應

受TUS刺激側（左半球VPL）：當處理右側視野刺激時，信號出現在受TUS刺激的左半球腦區。結果顯示（圖2c左圖），TUS組的VEP振幅（紅線）顯著低于無刺激組（綠線），且信號處理出現了約6 ms的延遲。這種波形的明顯分離，標志著TUS成功抑制了受刺激腦區的神經興奮性。

對照測（右半球VPR）：當處理左側視野刺激時，未受超聲波束覆蓋的右半球，其TUS組與無刺激組的波形幾乎完全重疊（圖2c右圖）。

圖2 TUS對VEP的特異性抑制

圖b地形圖顯示，視覺刺激成功激活了對側的枕葉皮層（紅色區域）。

圖c顯示受TUS刺激的左腦（VPL）在100 ms內神經反應明顯減弱（紅線低于綠線）；而右側控制半球（VPR）則毫無變化。

圖d為交互作用。

?TUS未引入額外的干擾信號

在視覺刺激出現前（-600 ms至0 ms），盡管超聲在-400 ms時刻已經開啟，但此時受刺激半球與對照半球的腦電活動均保持平穩，未出現顯著的誘發電位。在視覺刺激前，TUS條件與無刺激條件之間無任何顯著差異。

圖3 TUS刺激前基線檢查與偽影排除

在視覺刺激出現前，僅開啟超聲（-400ms處）并不會引起腦電波的異常波動。這說明TUS發揮的是“調節”而非“刺激”作用，且并未引入提前的聽覺誘發電位干擾。

?靶點參與度與TUS在線調控效應的相關性

通過將聲場仿真的聲壓分布（＞150 kPa）與fMRI功能定位圖進行重疊，結果發現靶點參與度（重疊度）越高，受試者表現出的VEP抑制效應（左右半球差值）就越強烈，并且該結果在跨組塊中穩定存在。

圖4 靶點參與度與效應的相關性

圖a表示聲場仿真聲壓＞150 kPa區域與fMRI定位圖的重疊區域示意，重疊度越高，表示靶點參與度越高。圖b表示靶點參與度越高，觀測到的神經調控效應就越強。圖c表示該效應在跨組塊中極其穩定。

總結

TUS領域曾陷入“聽覺偽影/聽覺混淆”的爭議。本研究利用早期視覺皮層的對側視網膜拓撲結構（左腦處理右視野，右腦處理左視野），研究者將TUS固定在左腦，通過對比受刺激半球（左）與未受刺激半球（右）對視覺刺激的反應差異，成功將TUS的在線神經調節效應從聽覺/體感偽影中分離出來。這為未來TUS研究提供了一套可復制、高信噪比的實驗范式。

以往研究多關注刺激結束后的“離線可塑性”，而本研究證實了TUS具有即時且可預測的抑制作用。這證明TUS可以作為一種實時神經調控技術，在認知過程發生的窗口內改變大腦的反應。未來的方向可以進一步開發“監測-干預”閉環系統，例如實時監測癲癇先兆腦電，并在毫秒級時間內觸發TUS進行在線抑制，實現精準的疾病控制。

論文信息：Unilateral online ultrasound stimulation of early visual cortex suppressesresponses to contralateral visual stimuli

來源 | Brain Stimulation、神蹤科技

浙大科技園啟真腦機智能產業化基地是在浙大控股集團領導下，由浙江大學科技園發展有限公司與杭州未來科技城管委會共建，圍繞腦機智能產業主體，輻射腦機+生命健康、腦機+智能制造、腦機+新一代信息技術、腦機+新材料等領域的專業化特色產業基地，由杭州啟真未來科技發展有限公司負責全面運營。

基地依托浙江大學在腦機智能方面的學科優勢，以腦機智能作為核心科技支撐，貫徹浙江大學國家大學科技園“有組織科技成果轉化、有靶向科技企業孵化、有體系未來產業培育”的服務體系，致力于打造腦機智能領域具備成果顯示度、區域影響力的產業化高地。