上海
3月29日，復旦大學附屬浦東醫院/復旦大學附屬腫瘤醫院研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“DMAP1 Deficiency Suppresses Lung Cancer Progression by Destabilizing Replication Fork and Activating IFN Signaling-Mediated Anti-tumor Immunity”，本研究中，研究人員發現 DMAP1是肺癌進展的關鍵調節因子。功能研究表明，DMAP1 缺乏通過抑制腫瘤細胞增殖和激活 T 細胞介導的適應性抗腫瘤效應發揮其抗腫瘤作用。臨床數據分析顯示，DMAP1 高表達與肺癌的“冷”腫瘤微環境和較差的總體生存率相關。這些發現顯著推進了研究人員對 DMAP1 在肺癌發展中的功能的認識，并為設計新的治療方案提供了科學依據。
肺癌治療困境與新策略的迫切需求
01
肺癌仍是全球癌癥相關死亡的首要原因。在其亞型中，非小細胞肺癌（NSCLC）約占 85%的病例，并在治療方面取得了顯著進展，包括靶向治療和免疫檢查點阻斷（ICB）的發展。然而，盡管小分子抑制劑和 PD-1/PD-L1 阻斷在某些患者群體中取得了臨床成功，但其總體療效仍有限。許多患者要么最初無反應，要么最終產生耐藥性，導致長期預后持續不佳。因此，肺癌患者的五年生存率仍低得令人無法接受，這凸顯了尋找新的治療靶點和策略以提高免疫反應性的迫切需求。
達西諾司他被確認為一種 Dmap1 抑制劑，具有體內免疫介導的抗腫瘤作用
02
鑒于 Dmap1 可能作為抗腫瘤治療的潛在弱點，研究人員試圖通過藥物模擬 Dmap1 敲低來重現其抗腫瘤免疫效應。研究人員使用 RNA-seq 數據中上調和下調的前 150 個差異表達基因進行 L1000 預測，并選擇了 13 種已進行臨床試驗或獲得 FDA 批準的化合物作為候選藥物進行進一步實驗驗證。
此外，研究人員使用 KP-1 皮下腫瘤模型進行了治療研究。研究人員將 KP-1 細胞皮下接種到免疫功能正常的 C57BL/6 小鼠體內，當腫瘤體積達到約 100 立方毫米時開始使用達西諾司他進行治療。治療組的小鼠每天接受 5 毫克/千克濃度的達西諾司他腹腔注射，而對照組的小鼠則接受溶劑處理。尤其是，達西諾司他治療顯著降低了 KP-1 荷瘤小鼠的腫瘤體積。因此，達西諾司他在體內顯著抑制了腫瘤的進展。對免疫微環境的流式細胞術分析表明，達西諾司他促進了 CD4+ 和 CD8+ T 細胞的浸潤，這一表型與 Dmap1 敲低時觀察到的一致。這些結果表明，達西諾司他作為一種 Dmap1 抑制劑，具有抗腫瘤免疫效應，并凸顯了其未來臨床應用的潛力。
研究共同表明，非小細胞肺癌（NSCLC）細胞中 DMAP1 缺乏會引發 DNA 復制壓力，并通過細胞內在的 I 型干擾素信號激活抗腫瘤 T 細胞免疫，從而揭示了此前未被認知的表觀遺傳 - 免疫軸，并凸顯 DMAP1 為潛在的治療弱點。
Dmap1 缺失阻礙肺癌進展的工作模型
結論
03
總之，本研究揭示了 DMAP1 在肺癌中出人意料的致癌作用，確立了其此前未被認識到的功能，并闡明了抗腫瘤免疫之間的機制聯系。此外，本研究工作凸顯了靶向依賴 DMAP1 的復制和免疫通路的具有治療可行性的策略。
參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202517634
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