PNAS | 早期創傷如何重塑社交偏好？武科大田波/華科大張培團隊揭示背后機制

社交互動是人與動物生存與繁衍的基石，其靈活性與動態調整能力對個體適應復雜社會環境至關重要。這種被稱為“社交靈活性”的特質，尤其體現在社交偏好的動態變化上——即根據環境信號和過往經歷調整社交認知與行為的能力。個人經歷，特別是與負面社會事件相關的經歷，對社交偏好動態（如社交認知、新奇偏好和回避行為）有著深遠影響。然而，早期壓力經歷究竟如何在神經環路層面編碼并塑造未來的社交行為，一直是神經科學領域待解之謎。

近日，華中科技大學同濟醫學院張培團隊和武漢科技大學田波團隊在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發表了題為《Divergent BLA engram circuits orchestrate social preference dynamics in bystander male mice with self-experienced stress》的研究論文。該研究通過構建創新的小鼠模型，系統揭示了基底外側杏仁核的記憶印跡細胞如何通過其發散性的神經環路，精準調控由自身壓力經歷所引發的后續社交偏好與社交回避行為。

研究團隊首先建立了一種結合自身單次社交挫敗應激與替代性社交挫敗應激的小鼠模型。結果發現，僅經歷替代性應激或僅經歷單次社交挫敗的小鼠，其社交偏好與回避行為均無明顯變化或僅有短暫影響。然而，那些先經歷單次社交挫敗、兩周后再目睹同伴遭受攻擊的小鼠，行為模式發生顯著改變：它們不再偏好新奇小鼠，反而更愿意與同樣有過挫敗經歷的籠中同伴待在一起，同時對曾經的攻擊者表現出強烈的社交回避。這表明，早期創傷經歷是誘發后續特定社交動態的關鍵。

為了探究這一行為背后的神經機制，研究人員利用光纖記錄技術，實時監測了小鼠在進行社交選擇時基底外側杏仁核中記憶印跡細胞的活性。結果顯示，當經歷過雙重應激的小鼠選擇與“受過傷的同伴”互動時，其基底外側杏仁核印跡細胞的鈣信號活性顯著增強。同樣，當它們面對攻擊者并產生回避行為時，這些細胞的活性也瞬間升高。而對照組小鼠則沒有這種反應，精準地將基底外側杏仁核印跡細胞與這兩種看似矛盾的社交行為關聯起來。

研究進一步通過化學遺傳學技術直接操縱這些記憶印跡細胞。在僅經歷單次社交挫敗的小鼠中，人為激活基底外側杏仁核印跡細胞，竟能直接“復刻”出雙重應激小鼠的行為模式——即對同伴產生偏好并對攻擊者產生回避。相反，在雙重應激小鼠中，抑制這些細胞的活動，則能有效逆轉其對同伴的異常偏好和社交回避行為。這一結果確證了基底外側杏仁核印跡細胞對于調控社交偏好動態的充分必要性。

為了繪制這些記憶印跡細胞的下游投射圖譜，團隊運用了病毒示蹤技術進行全腦掃描。他們發現，基底外側杏仁核印跡細胞廣泛投射到多個腦區，其中前扣帶皮層的谷氨酸能神經元是其主要靶點之一。通過狂犬病毒逆行追蹤和體外光遺傳結合光纖記錄等技術，研究團隊證實了基底外側杏仁核印跡細胞與皮層谷氨酸能神經元之間存在直接且功能性的興奮性連接，為后續研究奠定了基礎。

隨后，研究團隊通過光遺傳學技術，在體雙向調控基底外側杏仁核-皮層這條神經通路。在僅經歷單次社交挫敗的小鼠中，激活該通路足以誘導出對同伴的偏好和對攻擊者的回避。而在雙重應激小鼠中，抑制該通路則能有效阻斷這兩種異常社交行為。結合在體電生理記錄證實，光遺傳學刺激確實能有效改變皮層神經元放電頻率，從而精準控制行為輸出。

有趣的是，基底外側杏仁核-皮層環路同時調控著“社交偏好”和“社交回避”兩種行為，這意味著信息流在此之后可能發生分流。為了驗證這一點，研究人員通過病毒示蹤發現，接受基底外側杏仁核輸入的皮層神經元，其下游靶點主要包括背側海馬、腹側海馬和未定帶。當分別光遺傳學抑制這三條不同通路時，產生了截然不同的效果：抑制皮層-背側海馬通路，僅逆轉了對同伴的社交偏好，不影響回避行為；抑制皮層-腹側海馬通路，僅阻斷了社交回避，不影響對同伴的偏好；而抑制皮層-未定帶通路，則同時逆轉了對同伴的偏好，卻意外加劇了對攻擊者的回避。這些結果精妙地揭示了基底外側杏仁核記憶印跡細胞通過其下游發散的神經環路，實現了對復雜社交行為動態的精細化調控。

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