細菌的抗病毒武器庫，遠比想象中龐大

細菌擁有多種多樣的抗病毒防御系統，以保護自身免受病毒感染。然而，科學家對于細菌免疫多樣性的全貌并不清楚。

在新發表于《科學》雜志的兩項研究中，兩個研究團隊分別獨立開發了機器學習和深度學習模型。這些模型可以利用蛋白質序列和基因組背景信息，對抗噬菌體防御系統進行大規模預測：

• 麻省理工學院的研究團隊開發了一個名為DefensePredictor的模型，并將其應用于大腸桿菌，隨后通過實驗驗證了數十種此前尚未被表征的防御系統。

• 巴黎城市大學的研究團隊開發了三種不同的模型，并將其應用于來自細菌基因組的超過1.2億個蛋白質，識別出了數十萬個潛在的抗噬菌體家族。

綜合來看，這些研究表明，細菌免疫系統的廣泛程度遠超此前的認識。未來，這些發現將有望被用來開發創新型生物技術，也許下一代分子工具就會從這些新系統中的某一些里誕生。

被低估的細菌防御

細菌的基因組中編碼著高度多樣的蛋白質來抵抗病毒感染。目前，已經有超過250種蛋白質得到了實驗驗證，涵蓋了范圍廣泛的分子機制。有科學家提出，細菌免疫系統的真實規模要大得多、也多樣得多。但問題是，這種多樣性究竟有多大？又該怎樣大規模地預測它？

在第一項研究中，為了能夠大規模預測抗病毒系統，巴黎城市大學的研究團隊利用蛋白質和基因組數據，發展了三種互補的深度學習模型——ALBERTDF、ESMDF和GeneCLRDF。他們的目標是識別細菌免疫多樣性的完整廣度。

他們的分析結果表明，在超過32,000個細菌基因組中，一個典型細菌的基因組中約有1.5%的基因編碼參與了抗病毒免疫的蛋白質，這一比例是此前估值的3倍。而且，在預測所得的蛋白家族中，超過85%的此前從未與免疫功能聯系起來。

為了檢驗這些預測候選是否對應真實存在的防御機制，在進一步的研究中，他們在大腸桿菌（Escherichia coli）和白色鏈霉菌（Streptomyces albus）中對部分預測結果進行了實驗驗證。驗證結果確認了12種此前從未被認為參與抗病毒防御的抗噬菌體系統。這些抗噬菌體系統能夠抵御感染細菌的病毒——噬菌體。

總的來說，這些模型共預測出239萬個抗噬菌體蛋白，其中相當一部分以單基因防御系統的形式存在；而共現的預測基因又定義出約23,000個操縱子家族，其中大多數此前都未被認為與抗病毒防御有關。

這些預測勾勒出了一幅細菌抗病毒免疫圖譜，揭示出抗噬菌體防御的整體景觀比此前認識到的要大得多，也多樣得多。

尋找防御系統的新工具

在第二項研究中，麻省理工學院的研究團隊設計了一種獨立的、可用于分類防御系統的機器學習模型——DefensePredictor。

抗噬菌體免疫基因往往在原核生物的基因組中聚集。利用這種傾向性，科學家過去已經發現了數十種新的防御系統。然而，并非所有系統都出現在這樣的區域中。許多系統由質粒、原噬菌體和轉座子等可移動遺傳元件攜帶，還有許多系統分散在原核生物基因組各處。

在這項研究中，為了開發出一種能夠靈敏而準確地識別抗噬菌體蛋白的機器學習工具，研究人員首先在大約17,000個細菌基因組中，對已知的防御基因和非防御基因的同源基因進行了標注。基于這些數據，他們訓練出了能夠預測細菌免疫蛋白的DenfensePredictor模型。

這個模型在計算機模擬測試中表現良好，成功識別出了100個在模型訓練完成之后才被發現的防御系統中的82個。當在69株具有多樣性的大腸桿菌菌株中進行測試時，DefensePredictor識別出624種與防御相關的蛋白，其中100多種是此前從未被發現的。

為了對DefensePredictor進行實驗驗證，研究人員將94個預測得到的系統克隆到一株易感的大腸桿菌中，結果在其中42個系統中都證實了其防御作用。

這樣的結果表明，DefensePredictor是一種發現新型原核生物免疫系統的強大工具。現在，DefensePredictor已經作為開源工具發布，供研究人員免費使用。

從細菌免疫到生物技術

這兩項研究都得出了相同的結論：防御系統的數量此前被嚴重低估了。未來對這些系統的研究或將有助于開發新的抗病毒藥物，或更精確的分子工具。這也許會再次帶來一場生物技術革命。

研究人員希望，后續研究能為免疫系統的進化歷史提供更多見解。因為人們越來越認識到，哺乳動物免疫的某些方面，其實一直可以追溯到細菌。這兩項成果拓展了這個領域所能帶來的東西——它不僅推動了微生物學的發展，也有助于科學家從更宏觀的層面理解，跨越不同生命類群的“免疫”究竟是什么。

#參考來源：

https://www.nature.com/articles/d41586-026-01011-y

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv7924

https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.adv8275?af=R

#圖片來源：

封面圖&首圖：geralt / Pixabay