上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
電壓門控鈉（Nav）通道通過介導(dǎo)膜去極化時(shí)鈉離子（Na+）的快速內(nèi)流來控制神經(jīng)元和肌肉的膜興奮性。這些功能由核心的 Nav 結(jié)構(gòu)驅(qū)動，該結(jié)構(gòu)由一個(gè)中央孔區(qū)（PD）和四個(gè)環(huán)繞的電壓感應(yīng)結(jié)構(gòu)域（VSD）組成。
在人類的九種 Nav 亞型（Nav1.1 - 1.9）中，由 SCN8A 基因編碼的Nav1.6在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中廣泛表達(dá)，尤其在軸突遠(yuǎn)端起始段的密度極高，其功能紊亂與癲癇等神經(jīng)疾病密切相關(guān)。Nav 通道是多種毒液毒素的關(guān)鍵靶點(diǎn)，解析代表性毒素的結(jié)合位點(diǎn)及其作用機(jī)制，有助于闡明這些通道的功能機(jī)理，并推動靶向 Nav 通道的治療藥物的開發(fā)。
2026 年 6 月 10 日，深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院顏寧院士團(tuán)隊(duì)（清華大學(xué)靳雪芹、深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院黃健為共同通訊作者；深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院范瀟、黃健和清華大學(xué)楊琳為共同第一作者），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Diverse binding poses of agonistic neurotoxins on human Nav1.6 的研究論文。
該研究聚焦人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的電壓門控鈉離子通道Nav1.6，解析了其分別與蝎子毒素Cn2、海芋螺毒素?-RXIA和子彈蟻毒素Pc1a結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，系統(tǒng)揭示了這三種激動型多肽神經(jīng)毒素在鈉離子通道上令人意想不到的結(jié)合模式及其不同的調(diào)控機(jī)制。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)解析了三種激動型多肽毒素與人源Nav1.6–β1 通道復(fù)合物的不同結(jié)合模式，揭示了它們的多樣化作用機(jī)制。
這三種激動型多肽毒素，分別是來自蝎子的Cn2、來自芋螺?的ι-RXIA、來自子彈蟻的Pc1a。
結(jié)果顯示，這三種毒素以完全不同的結(jié)合姿態(tài)與 Nav1.6 通道結(jié)合，但最終都通過穩(wěn)定電壓感受結(jié)構(gòu)域（VSD）的上移狀態(tài)來激活通道。具體來說，Cn2像“楔子”一樣卡在 Nav1.6 通道的第二個(gè)電壓感應(yīng)結(jié)構(gòu)域（VSDII）胞外段與第三個(gè)孔區(qū)胞外環(huán)（ECLIII）之間，并通過與這兩個(gè)蛋白區(qū)域以及分支的 N1372 糖鏈的相互作用而穩(wěn)定結(jié)合。ι-RXIA呈細(xì)長構(gòu)象，像一條“長臂”橫跨 VSDI 和 VSDIV，環(huán)繞在孔區(qū)（PD）肩部。Pc1a本身是一個(gè)跨膜螺旋結(jié)構(gòu)，直接插入細(xì)胞膜，像一根柱子般“站在” VSDII 和 PDIII 之間。
這項(xiàng)研究清晰展示了自然界的三種天然來源毒素通過截然不同的方式結(jié)合并激活 Nav1.6 通道， 展示了毒素作用的“趨同進(jìn)化”與“形態(tài)多樣性”，補(bǔ)充了我們對鈉通道門控機(jī)制的理解，為理性設(shè)計(jì)選擇性 Nav 通道調(diào)節(jié)劑（例如鎮(zhèn)痛藥、抗癲癇藥）提供了精確的結(jié)構(gòu)模板。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10661-x
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