柳葉刀綜述：一文盤點高血壓的新型治療藥物

本文整理自柳葉刀在2026年3月發表的一篇綜述，文章標題為“New drug therapies for hypertension”。

近年，作用于傳統藥物靶點以外生理通路的新型降壓藥物正在涌現，包括新型小干擾RNA制劑，醛固酮合酶抑制劑、非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑等。

表.新型療法的潛在適應癥和風險

RNA療法

小干擾RNA（siRNA）

Zilebesiran是首個三價N-乙酰半乳糖胺配體偶聯siRNA，靶向肝臟血管緊張素原的生成。此外，QCZ484等藥物也在研發中。

Zilebesiran通過皮下注射給藥，可被滯留于肝臟的晚期內體（late endosomes）中緩慢釋放，從而持續抑制血管緊張素原的生成，單次給藥療效可維持至少6個月。與傳統口服血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）相比，這種方式有望實現對腎素-血管緊張素系統更徹底、更持久的抑制，相較于每日口服治療，可能有助于提高患者依從性。

基于2期試驗結果，zilebesiran的一項3期試驗正在計劃中。該試驗擬納入約11000名未控制高血壓且心血管病風險較高的患者，比較每6個月皮下注射300mg zilebesiran與安慰劑的差異。

RNA療法的臨床考量

能特異性靶向降解肝細胞內血管緊張素原mRNA的siRNA，為高血壓管理提供了一種新方法，有望實現半年一次的給藥頻率。對于那些需要長期穩定控制血壓、但使用傳統藥物難以達標的患者尤為適用。

然而，為了達到最佳的血壓控制效果，很多患者可能仍需配合額外的每日口服降壓藥。這是因為單用Zilebesiran僅能在約50%的患者中實現24小時動態血壓控制（若與吲達帕胺聯用，這一比例可升至約65%）。不過，即便是依從性較差的患者，單用Zilebesiran也能改善血壓控制。

Zilebesiran持久的作用時間以及長達24周穩定的24小時療效，使其可能適用于各類高血壓患者。

長效siRNA介導的腎素-血管緊張素系統抑制所面臨的一個獨特臨床挑戰是：在緊急情況下（例如休克或急性容量不足的患者），通常需要通過激活腎素-血管緊張素系統來維持血壓和循環血量，但此時卻無法迅速逆轉siRNA的機制及其導致的腎素-血管緊張素系統抑制。在這些緊急情況下，應對措施應包括靜脈補液，并在必要時靜脈注射血管緊張素2或使用升壓藥。

此外，給未被發現的腎動脈狹窄患者使用Zilebesiran可能會帶來急性腎損傷的風險，這與ACE抑制劑和ARB類藥物觀察到的風險類似，但由于該療法的長效特性，這種損傷更難以逆轉，顯示出了針對此類情況制定可靠逆轉策略的必要性。

孕期是另一個至關重要的問題。懷孕期間血管緊張素原濃度會升高，以支持子宮胎盤的血流和母體血壓調節，理論上，靶向血管緊張素原的siRNA可能會導致母體低血壓和胎盤功能不全的風險。因此，建議育齡期女性在接受靶向血管緊張素原的siRNA治療時采取有效的避孕措施。

為了確保安全有效地使用靶向血管緊張素原的siRNA，需要仔細選擇患者，并關注基線及治療后的血清肌酐和鉀水平。其使用還需要對患者進行教育，包括定期在家自測血壓、采取特定的預防措施（特別是在容量不足或懷孕的情況下），以及制定應對急性情況的應急預案。

如果正在進行的2期和3期臨床試驗（NCT06423352、NCT06905327、NCT06864104和NCT07181109）證實了Zilebesiran和其他此類新療法長期有效且安全，那么它們有望為高血壓提供一種持久、低頻的注射療法，可能重塑未來的治療格局。

醛固酮靶向治療

醛固酮合酶抑制劑（ASIs）

醛固酮逃逸（Aldosterone escape）是公認的代償反應，常見于長期使用ACE抑制劑或ARB，以及使用鹽皮質激素受體拮抗劑（MRAs）治療。其部分原因是各類藥物通過不同機制誘導了腎素的反向調節性升高，一定程度上抵消了藥物的有益作用。

抑制腎上腺皮質中的醛固酮合酶可以通過減弱醛固酮的基因組和非基因組作用，規避醛固酮逃逸現象并增強療效。開發醛固酮合酶抑制劑（ASIs）的藥理學挑戰在于克服醛固酮合酶（CYP11B2）與皮質醇合酶（CYP11B1）之間高度同源性（>93%），實現對前者的選擇性抑制而不影響后者。

第二代ASIs主要代表藥物包括baxdrostat、lorundrostat、defaxadrostat和vicadrostat。這些藥物已完成2期和3期臨床試驗。另一種化合物LY3045697多次給藥后失效，研發已經終止。

Baxdrostat和lorundrostat對CYP11B2和CYP11B1的選擇性比值分別為100和374，已在多項安慰劑對照2期和3期試驗中評估了對未控制和難治性高血壓的療效，試驗涵蓋較大劑量范圍。在經≥2種降壓藥治療的患者中，這兩種藥物在6、8或12周時的安慰劑校正降壓效果總體一致且具有臨床意義（baxdrostat的HALO試驗除外）。且兩種藥物均呈劑量依賴性降低血清醛固酮濃度并升高血漿腎素活性，但未降低基礎血清皮質醇水平。在BaxHTN試驗中，baxdrostat組在為期8周的隨機撤藥期間收縮壓持續下降（安慰劑組略有上升），提示其作用持續時間長、消退緩慢，且停藥后無反跳效應。

Dexfadrostat磷酸鹽的CYP11B2和CYP11B1選擇性比值為9。在一項針對原發性醛固酮增多癥患者的小型概念驗證研究中，該藥有效降低醛固酮/腎素比值、醛固酮水平以及動態和診室收縮壓。

Vicadrostat（BI 690517）的CYP11B2和CYP11B1選擇性比值為250。一項2期安慰劑對照試驗，在患有慢性腎臟病、伴或不伴2型糖尿病、且穩定接受ARB或ACE抑制劑治療的患者中，評估了多劑量口服vicadrostat單藥或與SGLT2抑制劑恩格列凈聯用的療效與安全性。結果顯示，vicadrostat單藥在14周時呈劑量依賴性地降低了UACR和收縮壓，與恩格列凈聯用時效果更為顯著。與單藥相比，聯合用藥時血清鉀濃度的升幅略高。

非甾體類MRAs

MRAs主要分為兩類：甾體類MRAs（如螺內酯和依普利酮）和非甾體類MRAs（如非奈利酮和esaxerenone）。二者具有不同的化學結構，非甾體類藥物表現出更高的受體選擇性和更完全的拮抗作用。

Esaxerenone在未治療的高血壓、原發性醛固酮增多癥和慢性腎臟病患者中均顯示出有效的降壓作用，但目前僅在日本上市。

非奈利酮主要在慢性腎臟病和心血管疾病中評估。在使用腎素-血管緊張素系統抑制劑的慢性腎臟病或心衰患者中，每日10-20mg非奈利酮產生的收縮壓降幅較小。與其他MRAs相比，非奈利酮的降壓幅度似乎弱于螺內酯、與依普利酮相當。非奈利酮目前并未獲批治療高血壓。

非奈利酮及其他甾體類MRAs聯合SGLT2抑制劑的研究正在進行，用以評估其對心血管和腎臟結局的長期獲益。

使用ASIs和MRAs的臨床考量

由于ASIs和MRAs（包括甾體類和非甾體類）都能抑制醛固酮通路（作用于兩個不同的步驟），因此在使用它們時會出現類似的安全性問題。特別是高鉀血癥的風險可能會被低估，因為在迄今為止大多數ASIs和MRAs試驗中，血清鉀濃度較高和估算腎小球濾過率較低的患者被排除在外。在臨床實踐中，高鉀血癥的發生率可能會更高，具體取決于殘留的醛固酮生成量、基礎腎小球濾過率、合并癥以及伴隨用藥情況。

因此，當ASIs上市后，有必要監測血清鉀和肌酐，尤其是在開始治療的頭2周內，這與目前對MRAs的建議一致。值得注意的是，在慢性腎病患者中，聯合使用SGLT2抑制劑可能會部分降低高鉀血癥的風險。

關于ASI這一類藥物，還有一個擔憂是皮質醇減退癥和皮質醇增多癥的潛在風險，前者源于對皮質醇合成的直接抑制，后者則是由于前體代謝物分流轉向皮質醇合成所致。不過，在臨床測試劑量下，這些高選擇性的ASIs尚未報告出現這些不良反應。

內皮素靶向治療

內皮素-1（Endothelin-1）是參與高血壓和慢性腎臟病發病機制的最強效血管收縮劑之一。內皮素-1通過廣泛分布于多個器官系統的兩種G蛋白偶聯受體發揮作用，內皮素A型受體（ETA）和內皮素B型受體（ETB）。內皮素受體拮抗劑可分為選擇性ETA拮抗劑，或同時拮抗ETA和ETB的雙重拮抗劑。

第一代雙重內皮素受體拮抗劑，如波生坦和達盧生坦，在高血壓患者中顯示出顯著的降壓效果，但由于液體潴留、外周水腫和肝毒性等不良事件，研發已終止。

后來，另一種雙重內皮素受體拮抗劑阿普昔騰坦被開發用于治療高血壓。阿普昔騰坦在一項針對難治性高血壓患者的大型3期研究中進行了評估，在第4周時，與安慰劑相比，12.5mg和25mg劑量的阿普昔騰坦顯著降低了收縮壓，且25mg劑量的降壓效果持續至48 周。

內皮素受體拮抗劑治療高血壓的臨床意義

阿普昔騰坦已在美國、歐洲和英國獲批，用于治療至少三種降壓藥物控制不佳的高血壓。對于不耐受MRAs或有MRAs禁忌的難治性高血壓患者，可以考慮使用這種療法。鑒于其致畸潛能，阿普昔騰坦在孕期禁用。有心衰病史的患者使用時需謹慎。

劑量相關的液體潴留（例如外周水腫、體重增加和心衰）仍然是限制內皮素受體拮抗劑應用的主要不良反應，特別是在慢性腎病或既往有心血管疾病的患者中。液體潴留、外周水腫是阿普昔騰坦最常報告的不良事件。

液體潴留的潛在機制有多個方面，且尚未完全闡明，其管理策略包括聯合使用利尿劑或增加利尿劑劑量。對于慢性腎病患者，應考慮使用阿普昔騰坦的最低有效劑量。將內皮素受體拮抗劑與SGLT2 抑制劑聯用可能會帶來額外獲益，在減輕液體潴留的同時，可增強降低尿白蛋白和血壓的效果。

使用內皮素受體拮抗劑時，也會引起估算腎小球濾過率輕度、可逆的下降。建議監測貧血情況，因為血紅蛋白輕度降低也很常見。第一代藥物中顯著的肝毒性在新型內皮素受體拮抗劑中并不常見，但仍建議監測肝功能。

利鈉肽系統與環磷酸鳥苷（cGMP）信號通路靶向治療

利鈉肽主要包括心房利鈉肽（ANP）和B型利鈉肽（BNP），二者主要通過結合利鈉肽受體1，激活cGMP信號通路，促進尿鈉排泄、血管舒張，抑制腎素、醛固酮及交感神經系統活性等生理作用。

由于中性內肽酶等酶的快速降解和利鈉肽清除受體的清除，利鈉肽半衰期極短，只有數分鐘。針對這個挑戰，現已開發了一些高血壓治療策略，主要包括抑制ANP和BNP的降解以增強天然利鈉肽系統的作用，或直接激活NPR1。

增強利鈉肽系統：中性內肽酶抑制劑

同時抑制ACE和中性內肽酶的降壓潛力最初在藥物Omapatrilat中得到證實，但其研發因血管性水腫風險高于單獨ACE抑制而被終止。

隨后開發的沙庫巴曲纈沙坦是一種口服復方制劑，結合了中性內肽酶抑制劑沙庫巴曲和ARB纈沙坦。使用高于心衰治療的劑量（400mg/d），治療輕度至中度高血壓患者時，該藥的降壓效果優于各單藥成分，優于單獨使用奧美沙坦。但該藥的后續開發和獲批主要集中在心衰領域。

近期系統綜述顯示，在難治性高血壓患者中，當與噻嗪類利尿劑和鈣通道阻滯劑聯用時，沙庫巴曲纈沙坦（200mg/400mg）優于傳統的ARB或ACE抑制劑。

目前，沙庫巴曲纈沙坦在歐美尚未獲批高血壓治療。

直接激活利鈉肽系統

研究人員開發了經過修飾的ANP類似物。一項概念驗證研究證實，單次皮下注射可降低血壓并升高cGMP濃度，且未引發嚴重不良事件。但其血漿半衰期僅延長至約1小時，降壓作用在24小時內顯著減弱。但其作用持續時間較短，需要每天皮下注射，故而臨床應用仍面臨挑戰。

參考文獻：Lancet. 2026 Mar 7;407(10532):1014-1028. doi: 10.1016/S0140-6736(25)02064-1.