全球首例!華裔學者發明查找-替換式基因修復技術，成功治愈罕見病

2025年12月7日，《新英格蘭醫學雜志》刊發了一項里程碑研究：一名患有免疫缺陷疾病的19歲加拿大青年，成為全球首位通過“引導編輯”技術獲得治愈的患者。這項新技術如同“生命文本”基因的“查找—替換”工具，無需剪斷DNA雙鏈，便能精準定位并修正致病基因，避開了傳統基因編輯的主要風險。然而，當醫學能夠精準改寫生命密碼，技術的邊界、倫理的底線與現實的困境，也隨之站到了時代面前。

撰文 | 李娟

基因就像生命的說明書，記載著身體所有細胞如何運作的指令。如果這本說明書里，某個關鍵的詞語出現了拼寫錯誤，會發生什么？

對于19歲的加拿大不列顛哥倫比亞省的青年Ty Sperle來說，這個拼寫錯誤導致他患上了一種罕見的遺傳病——慢性肉芽腫病（Chronic Granulomatous Disease, CGD）。

自五歲被診斷以來，Ty的生活就與無休止的感染和藥物相伴。他的免疫系統，本應是抵御細菌和真菌的衛士，卻因為基因中的一個微小錯誤而變得脆弱不堪。最普通的感冒、小小的傷口，都可能演變成危及生命的重癥。

傳統的治療方法，比如長期服用抗生素和抗真菌藥，無法徹底糾正基因錯誤。骨髓移植雖然能根治，但風險巨大，且需要找到合適的捐獻者。在漫長的煎熬中，Ty和他的家人都在渴望一個真正“治愈”的機會。

2025年，這個機會來了。這年夏天，Ty在蒙特利爾的一家臨床試驗中心接受了一項開創性的治療，成為了全球首位通過“引導編輯（Prime Editing）”技術被治愈的患者。

2025年12月7日，該臨床試驗結果在《新英格蘭醫學雜志》發表，結果令醫學界振奮：在治療一個月內，Ty的免疫細胞中的基因“拼寫錯誤”就被修復完好，“殺敵”功能得以正常發揮，并在隨訪期間持續維持，他無需再長期服用抗生素等藥物了[1, 2]。

“這是奇跡般的治愈。Ty現在可以像普通人一樣生活了——上大學、露營、旅行……做所有同齡人能做的事。”Ty的醫生Stuart Turvey博士在受訪時興奮地表示。

要理解這個“奇跡”為何如此重要，我們需要回到76年前，回到這個疾病被首次發現、并被宣判為“致命”的時刻。

藏在細胞里的致命缺陷

1950年，明尼蘇達大學醫院接診了一名12個月大的男孩，他反復感染、淋巴結化膿、肝脾腫大、肺部浸潤，還伴有濕疹樣皮炎。醫生們從未見過這樣的病例。接下來的幾年，又有三名男孩出現了幾乎相同的癥狀。兒科醫生和免疫學家發現：患兒白細胞數量正常，但免疫系統似乎存在嚴重功能性缺陷。這是一種全新的疾病[3，4]。

1957年，他們在期刊發表論文，將這種疾病命名為“兒童致命性肉芽腫病”（A Fatal Granulomatosus Disease of Childhood）。1959年，第二篇論文發表時，4名患兒中已有3人死亡。在1960年代，患這種病的孩子7歲前死亡率超過60%，預期壽命不到10歲。

1959年的論文截圖。| 圖源：參考文獻[4]

為什么這些孩子會反復感染？答案在1967年得以揭曉。

哈佛醫學院的研究者發現，CGD患兒的白細胞在吞噬細菌時，無法產生活性氧[5]。正常人的免疫細胞（尤其是吞噬細胞，如中性粒細胞、巨噬細胞）吞噬細菌后會啟動“呼吸爆發”（respiratory burst）機制，產生大量超氧化物等活性氧，像化學武器一樣摧毀病原體。但CGD患者的細胞雖然能吞噬細菌，卻無法將其殺死，就像士兵包圍了敵人，卻沒有武器消滅他們。

隨后的研究發現，問題出在細胞中的一種酶——NADPH氧化酶復合體。它由多個蛋白質亞基組成，任何一個亞基出現缺陷，整個酶系統就會癱瘓[6]。那么，具體是哪個亞基的基因出了問題？這個基因在染色體的什么位置？

直到1986年，波士頓兒童醫院的科學家在《自然》發表開創性論文：他們首次克隆了CGD的致病基因之一：位于X染色體的CYBB（Cytochrome b-245 beta chain），并證明了CGD中最常見的類型是X連鎖遺傳[7]。后續研究證實CYBB基因編碼的gp91phox是NADPH氧化酶復合體中的關鍵催化亞基[8, 9]。

CGD的常見病因是X染色體上的基因變異。 | 圖源：參考文獻[6]

這項工作的革命性在于，研究者在不知道蛋白質序列的情況下，僅根據染色體位置就找到了疾病基因。他們利用CGD經常與杜氏肌營養不良癥（DMD）伴發的臨床觀察（兩個基因都在X染色體相鄰區域），通過“染色體步行”技術，像偵探追蹤線索一樣，一步步接近目標基因，最終成功捕獲。

這是人類醫學史上首次通過“位置克隆”方法鑒定疾病基因，也是首個被定位并克隆的原發性免疫缺陷病基因之一，這個方法為之后數千種遺傳病基因的發現開辟了道路。

隨后幾年，其他CGD相關基因陸續被鑒定，其中，像患者Ty帶有的NCF1基因（編碼p47phox）突變約占20%–25%的病例，是最常見的常染色體隱性類型。與此同時，大約65%–70%病例源自X染色體上的CYBB基因突變[10, 11]。

不過，致病基因的發現并沒有立即帶來治愈。隨著抗生素、干擾素-γ、造血干細胞移植等措施的改進，CGD患者的生存率開始提高。到21世紀初，至少50%的CGD患者能夠存活25年以上。

在CGD基因圖譜建立約30年之后，這種罕見遺傳疾病的真正治愈在Ty身上實現了。這30年間，一項載入史冊的生物技術誕生并迅速迭代——基因編輯。

精準修正生命的底層密碼

2012年，CRISPR-Cas9技術橫空出世，被譽為“基因剪刀”。它能在DNA的特定位置進行精確剪切，因其高效簡便而迅速風靡全球，兩位發明者因此獲得2020年諾貝爾化學獎。

這項技術在臨床上的首次重大成功案例之一，是美國患者Victoria Gray的故事。

Victoria患有嚴重的鐮狀細胞貧血癥（Sickle Cell Disease, SCD）。2019年，她成為全球首位接受CRISPR基因療法治療的SCD患者。醫生從她體內取出造血干細胞，在體外利用CRISPR-Cas9技術對這些細胞進行基因編輯，使其能夠產生一種胎兒血紅蛋白，從而間接緩解癥狀。治療后，Victoria的病情得到了顯著改善，疼痛危機大大減少，生活質量得到了質的飛躍[12, 13]。

2023年12月，基于CRISPR的首款基因療法Casgevy獲FDA批準上市，用于治療SCD和輸血依賴型β地中海貧血，標志著基因編輯從實驗室走向臨床，成為真正可以治愈疾病的藥物[14]。

然而，CRISPR-Cas9并非完美無缺。它的主要局限在于，為了編輯基因，它必須剪斷DNA雙鏈。雖然細胞有修復斷裂的機制，但這個過程容易出錯，更關鍵的是，CRISPR不擅長修復小片段突變。

對于Ty這樣僅僅缺失兩個核苷酸（GT）的患者，CRISPR顯得力不從心。這正是Prime Editing誕生的背景。

2019年，哈佛大學和麻省理工學院Broad研究所的劉如謙（David R. Liu）教授團隊在《自然》雜志報道了引導編輯技術[15]，并于2025年獲得 “科學突破獎（Breakthrough Prize）”。

相比傳統CRISPR-Cas9系統，引導編輯最大的創新就是避免了DNA雙鏈斷裂，具有更高精準度、更廣適用范圍、更高安全性的優勢。該系統能夠像文檔的“查找-替換”功能，精確找到錯誤后直接改寫。

兩種基因編輯策略的對比。左圖為CRISPR-Cas9編輯，由gRNA引導Cas9產生DNA雙鏈斷裂，可通過同源定向修復利用模板校正基因，也可能通過末端連接產生非預期插入缺失；右圖為引導編輯技術，改造后的Cas9（僅切單鏈）與逆轉錄酶融合，結合含校正序列的pegRNA，通過逆轉錄合成校正DNA，經細胞修復系統完成精準基因編輯，無需雙鏈斷裂。在引導編輯系統中，Cas9相比傳統CRISPR-Cas9編輯進行了三處改造：1）其雙鏈切割能力被改變，僅能切割單鏈DNA，從而產生單鏈切口；2）其所攜帶的RNA包含突變區域的校正序列，因此被稱為引導編輯向導RNA（pegRNA）；3）Cas9蛋白與逆轉錄酶融合為一體：形成的融合蛋白既能通過Cas9結構域切割DNA產生切口，又能通過逆轉錄酶結構域將RNA轉錄為DNA。| 圖源：參考文獻[19]

以上優勢讓引導編輯成為“游戲規則改變者”。研究者認為，理論上來說，該技術讓大多數致病遺傳變異都有了被精準修復的可能。

2024年，Ty Sperle入組了PM359臨床試驗[16]。PM359是一種自體造血干細胞療法，專門針對p47phox缺陷型CGD，利用引導編輯技術糾正NCF1基因第2外顯子上的兩個核苷酸缺失（delGT）。

治療過程可大致分三步：

第一步提取“種子細胞”：從Ty骨髓中提取造血干細胞，它們是包括免疫細胞在內的所有血細胞的“種子”，具有自我更新和多向分化能力。

第二步實驗室“修錯字”：在體外，PM359精確定位缺失基因位點，用Prime Editing技術將其恢復為正常序列。

上圖：在Ty Sperle案例中，常染色體隱性遺傳的 p47phox缺陷型 CGD (p47-CGD) 主要由NCF1基因第2外顯子上的兩個核苷酸缺失 (delGT) 引起。下圖：引導編輯系統修復該基因缺陷的過程。 | 圖源：參考文獻[1]

第三步清除與回輸：在回輸之前，Ty接受骨髓清除預處理，清除體內部分缺陷細胞。隨后，經過基因修正的自體造血干細胞被輸注回體內，在骨髓中定植、增殖、分化，逐漸產生功能正常的免疫細胞。

臨床數據顯示，治療后Ty的中性粒細胞中的NADPH氧化酶活性持續維持，未觀察到顯著的脫靶效應，表明該治療技術有效且安全。

基因修復之后，NADPH氧化酶復合物的全部亞基正常組裝，活性氧得以產生并釋放。 | 圖源：參考文獻[1]

從1950年那個明尼蘇達州的12個月大男孩，到2026年被治愈的Ty Sperle，數十年的時間跨度見證了人類從對該疾病一無所知，到發現病因、克隆基因、開發診斷工具，再到最終實現精準基因修正的完整歷程。

希望、邊界與未來之路

Ty Sperle的治愈只是基因治療探索大潮中的一朵浪花。讓我們把視野拉開，看看這個領域正在發生什么。

在引導編輯技術之前，劉如謙團隊還開發了堿基編輯（Base Editing）技術。如果說CRISPR是“剪刀”，引導編輯是“字處理器”，那么堿基編輯就像“橡皮擦+鉛筆”——它可以在不剪斷DNA雙鏈的情況下，將一個堿基精確轉換為另一個（如A→G，C→T），進行“單字母”的錯誤修復。然而，堿基編輯只能完成有限的堿基轉換，許多遺傳突變，例如插入、缺失或復雜突變，都無法通過這種方式修復。但也有其適宜的應用場景。

目前，這項堿基編輯技術正被用于試驗治療鐮狀細胞貧血癥。2025年12月的臨床數據顯示，患者的胎兒血紅蛋白水平顯著提高，疼痛危機大幅減少。這是堿基編輯技術在臨床應用中的重要進展[17]。

在癌癥治療領域，使用基因編輯工具改造患者的T細胞，使其能夠準確識別并強力殺滅癌細胞。目前最火熱的當數CAR-T療法，其已在某些血液癌癥中取得突破性進展。多款CAR-T產品已獲FDA批準上市。

在罕見病領域，全球有超過100項基因編輯臨床試驗正在進行，涉及的疾病領域包括血液疾病、眼科疾病、肝臟疾病、代謝性疾病，以及復雜神經退行性疾病。

盡管Ty Sperle和Victoria Gray的案例令人振奮，但這些都是相對較新的治療。基因編輯療法的長期療效和安全性仍需時間來驗證。另外，基因治療作為一種高度復雜和個性化的先進療法，其研發、生產和實施成本極為高昂。目前已上市的基因療法，單劑價格往往高達數百萬美元，例如Casgevy的定價就高達220萬美元[20]，對醫保體系和醫療可及性都是挑戰。

更重要的是，基因編輯技術的倫理和社會爭議也備受關注。這把“雙刃劍”在帶來巨大希望的同時，也帶來了潛在的風險和道德困境。

比如，目前臨床應用主要針對體細胞編輯，其基因改變不會遺傳給后代。但如果編輯生殖細胞（精子、卵子或早期胚胎），其基因改變將遺傳給后代，會引發“設計嬰兒”的倫理擔憂。基因編輯技術是否會被用于非治療目的，例如增強人類的智力或體能等特征，從而模糊疾病與“正常”的界限？

真正的考驗或許才剛剛開始。

參考文獻

[1] Gori JL, Haddad E, Frangoul H, et al. Prime Editing for p47phox-Deficient Chronic Granulomatous Disease. N Engl J Med. Published online December 7, 2025. doi:10.1056/NEJMoa2509807

[2] ‘Like a spelling mistake’: B.C. teen’s DNA ‘corrected’ to cure rare disease. Global News. February 27, 2026.

[3] Berendes H, Bridges RA, Good RA. A fatal granulomatosus of childhood: the clinical study of a new syndrome. Minn Med. 1957;40:309-312.

[4] Bridges RA, Berendes H, Good RA. A fatal granulomatous disease of childhood; the clinical, pathological, and laboratory features of a new syndrome. AMA J Dis Child. 1959;97:387-408.

[5] Baehner RL, Nathan DG. Leukocyte oxidase: defective activity in chronic granulomatous disease. Science. 1967;155:835-836.

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[7] Royer-Pokora B, Kunkel LM, Monaco AP, et al. Cloning the gene for an inherited human disorder—chronic granulomatous disease—on the basis of its chromosomal location. Nature. 1986;322:32-38.

[8] Dinauer MC, Orkin SH, Brown R, et al. The glycoprotein encoded by the X-linked chronic granulomatous disease locus is a component of the neutrophil cytochrome b complex. Nature. 1987;327:717-720.

[9] Teahan C, Rowe P, Parker P, et al. The X-linked chronic granulomatous disease gene codes for the β-chain of cytochrome b-245. Nature. 1987;327:720-721.

[10] Leiding JW, Holland SM. Chronic Granulomatous Disease. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews?. Seattle (WA): University of Washington; 2012 [Updated 2022].

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[13] Innovative Genomics Institute. CRISPR Clinical Trials: A 2024 Update. March 13, 2024. https://innovativegenomics.org/news/crispr-clinical-trials-2024/

[14] U.S. FDA. FDA Approves First Gene Therapies to Treat Patients with Sickle Cell Disease. December 8, 2023.

[15] Anzalone AV, Randolph PB, Davis JR, et al. Search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor DNA. Nature. 2019;576:149-157.

[16] ClinicalTrials.gov. A Study of the Safety and Efficacy of Prime Editing in Participants with Autosomal Recessive Chronic Granulomatous Disease. NCT06559176. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06559176

[17] Beam Therapeutics. Beam Therapeutics Reports Updated Data from BEACON Phase 1/2 Study of BEAM-101 in Patients with Sickle Cell Disease. December 6, 2025.

[18] Doman, J.L., Sousa, A.A., Randolph, P.B. et al. Designing and executing prime editing experiments in mammalian cells. Nat Protoc 17, 2431–2468 (2022). https://doi.org/10.1038/s41596-022-00724-4

[19] Urnov FD. Prime Time for Genome Editing?. N Engl J Med. 2020;382(5):481-484. doi:10.1056/NEJMcibr1914271

[20] Reuters. Vertex/CRISPR price sickle cell disease gene therapy at $2.2 million.

December08, 2023. https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/vertexcrispr-price-sickle-cell-disease-gene-therapy-22-mln-2023-12-08/

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