Diabetes丨半劑量聯合療法效果反超全劑量單藥：糖尿病傷口愈合新策略

糖尿病傷口難愈是臨床棘手難題，現有治療手段效果有限。近日，河北大學郭蕊團隊在Diabetes發表研究，首次提出將組織蛋白酶K（CTSK）抑制劑與人臍帶間充質干細胞來源的細胞外囊泡（hUMSC-EVs）以半劑量聯用，在糖尿病小鼠模型中取得了優于全劑量單藥的傷口愈合效果。機制上，兩者通過協同抑制鐵死亡——CTSK抑制劑穩定鐵蛋白調控鐵代謝，hUMSC-EVs則抑制磷脂過氧化并增強GPX4抗氧化防御，雙管齊下阻斷了糖尿病傷口中多條鐵死亡驅動通路。該策略在降低EV用量的同時提升療效，為干細胞外囊泡的臨床轉化提供了新思路。

糖尿病足潰瘍是糖尿病最嚴重的并發癥之一，約有19%~34%的糖尿病患者一生中會遭受足部潰瘍的困擾，年死亡率高達11%【1】 。高血糖環境下，皮膚成纖維細胞和內皮細胞功能受損，膠原沉積減少、血管新生受阻，傷口遷延不愈【2】。盡管間充質干細胞來源的細胞外囊泡（EVs）在促修復方面潛力巨大，但其產量低、穩定性差等問題限制了臨床應用。如何“增效減量”成為EV療法轉化的關鍵瓶頸【3-5】。

近日，河北大學生命科學學院干細胞與生物醫學實驗室郭蕊課題組在Diabetes在線發表題為Cooperative Action of Cathepsin K Inhibitor andhUMSC-EVs in Attenuating Ferroptosis Sensitivity for Superior Diabetic Wound Healing的研究論文，報道將半劑量的CTSK抑制劑與hUMSC-EVs聯用，不僅顯著加速了糖尿病小鼠傷口愈合，其效果甚至超越了全劑量單藥治療，且這一協同效應源于對鐵死亡通路的雙重靶向抑制。

研究團隊首先在db/db糖尿病小鼠背部制造全層皮膚缺損模型，分別給予PBS、全劑量CTSK抑制劑（1 μmol/L）、全劑量hUMSC-EVs（2 μg/μL）以及半劑量聯用（各減半）治療。結果顯示，半劑量聯用組在第10天即實現97.93%的傷口閉合，遠超單藥組和模型預測的疊加效應值（88.99%）。組織學分析進一步證實，聯用組顯著減少了糖尿病傷口特有的空泡化病變（降低40.24%），并有效恢復了CD31陽性微血管密度、α-SMA陽性肌成纖維細胞數量及膠原沉積。

在細胞層面，高糖（HG）處理的人真皮成纖維細胞（HDFs）和人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）中，半劑量聯用使CTSK活性分別降低53.03%和61.07%，I/III型膠原分泌量提升3.5~6.5倍，細胞增殖和遷移能力恢復至接近正常水平，且效果均優于全劑量單藥。值得注意的是，在血管新生功能檢測中，單藥對HG受損的管腔形成無明顯改善，而半劑量聯用則使分支節點數、總管長等指標恢復至正常水平的70%以上。

為探究聯用增效的分子機制，團隊對治療后的HDFs進行了蛋白質組學分析。結果揭示了兩條截然不同卻又互補的作用路徑：CTSK抑制劑特異性上調鐵蛋白輕鏈/重鏈（FTL/FTH1）和銅藍蛋白（CP）等鐵代謝相關蛋白，富集于溶酶體功能和鐵穩態通路；而hUMSC-EVs則選擇性調控長鏈脂肪酸代謝與線粒體功能，顯著抑制ACSL4表達、恢復GPX4水平，并提高GSH/GSSG比值。半劑量聯用恰好整合了上述兩條通路，一方面通過CTSK抑制減少不穩定鐵池積累，另一方面借助hUMSC-EVs阻斷磷脂過氧化級聯反應，從而實現對鐵死亡上游“鐵過載”與下游“脂質過氧化”雙重驅動因素的全面壓制。

進一步的驗證實驗表明，鐵死亡抑制劑Fer-1雖能部分挽救HG誘導的細胞功能損傷，卻無法完全模擬聯用治療的強效修復作用。而鐵過載模擬物FAC或GPX4抑制劑RSL3的加入，則可完全抵消CTSK抑制劑和hUMSC-EVs的保護效果，證實鐵死亡抑制是聯合療法發揮功效的核心機制。此外，聯用治療還顯著改善了HG損傷的線粒體膜電位、降低線粒體ROS并提升ATP產量，提示其可能通過維持線粒體代謝穩態間接強化抗鐵死亡能力。

該研究首次系統論證了“半劑量CTSK抑制劑+hUMSC-EVs”組合在糖尿病傷口修復中的優越性，其核心創新在于：1）發現半劑量聯用可產生超越全劑量單藥的協同效應，為降低EV臨床用量提供了可行方案；2）闡明CTSK抑制劑與hUMSC-EVs通過“鐵代謝調控-脂質過氧化抑制”雙軸心協同抑制鐵死亡的分子機制；3）揭示了聯用療法對線粒體功能的額外保護作用。

盡管如此，研究團隊也坦誠指出，db/db小鼠模型不能完全模擬人類2型糖尿病復雜的代謝紊亂，且研究未深入涉及免疫細胞等其他傷口修復參與者的響應。未來需在更貼近臨床的大動物模型中驗證該策略的有效性與安全性，并進一步探索聯用調控代謝重編程的具體分子靶點。

總而言之，這項研究為糖尿病難愈性傷口提供了一種“小分子藥物”與“前沿生物制劑”巧妙連用的治療范式，也為解決干細胞外囊泡療法轉化瓶頸提供了新視角。

原文鏈接：https://doi.org/10.2337/db25-0817

制版人：十一

參考文獻

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