通過實(shí)驗(yàn)，

我們發(fā)現(xiàn)生物鐘紊亂

的確會造成抑郁的表型。

張洪鈞·中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所研究員

睡眠是大家很關(guān)注的話題，那么有多少人每天是靠著鬧鐘起床的？靠著鬧鐘起床的人不算睡得好的。 這里面有個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)，靠生物鐘正常的循環(huán)喚醒自己起床才算是睡得好的狀態(tài)。

生物鐘是什么呢？

因?yàn)榈厍蛎刻?4小時(shí)晝夜循環(huán)，所以人才有了所謂的日出而作、日落而息的生活形態(tài)。 事實(shí)上，這里面有很多與生命科學(xué)相關(guān)的非常重要的課題，比如激素代謝，就是研究一天24小時(shí)里，人的內(nèi)分泌的差別。

也有人研究清醒進(jìn)食，研究的是體內(nèi)的代謝，比如營養(yǎng)是怎么累積的，脂肪是怎么出來的。 還有一個(gè)很重要的研究是關(guān)于分子鐘的，分子鐘代表每個(gè)細(xì)胞都有時(shí)間計(jì)時(shí)器的存在，維持整個(gè)生命主軸的運(yùn)行。

關(guān)于生物鐘的研究古世紀(jì)的時(shí)候就有很多發(fā)現(xiàn)，包括中國的《黃帝內(nèi)經(jīng)》，以及古埃及和西方世界對晝夜的觀察。

這里講一個(gè)法國麥蘭做的關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)。 大家都知道含羞草白天的時(shí)候葉子是打開的，到了晚上葉子會閉合，但 很少有人專注細(xì)節(jié)，研究含羞草每天24小時(shí)經(jīng)歷的循環(huán)是不是光照啟動的， 所以麥蘭設(shè)計(jì)了一個(gè)箱子，箱體是不透光的，他把含羞草放進(jìn)去，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含羞草在沒有光照的情況下，白天時(shí)葉子是打開的。

▲ 十八世紀(jì)的生物鐘實(shí)驗(yàn)；Jean Jacques d’Ortous de Mairan (1729), 光照

這證明了生命體有著相對穩(wěn)定的，24小時(shí)的生理周期。

20世紀(jì)70年代，基因突變篩選成為很重要的遺傳學(xué)研究手段，有兩位科學(xué)家Konopka和Benzer決定用遺傳篩選的方式來研究生物鐘， 他們的做法非常聰明，從改變果蠅的羽化循環(huán)，即從蛹變成成蟲的過程入手。

▲ 果蠅羽化周期記錄

上圖是正常果蠅每天的羽化記錄，是在上午完成的， 他們收集了很多突變的果蠅品系，發(fā)現(xiàn)到其中一個(gè)品系的果蠅羽化時(shí)間非常亂， 在一天當(dāng)中的任何時(shí)間都有成蟲出現(xiàn)，代表它的生物鐘周期被打亂了。

他們同時(shí)也找到周期變短、以及周期變長的突變果蠅，這樣就有了三種不同的生物鐘表現(xiàn)：無周期、短周期和長周期，被篩選出來的基因被命名為“周期”（Period）。

這鼓舞了很多年輕科學(xué)家也加入到生物鐘基因的研究行列，其中三位領(lǐng)航者在2017年還獲得了諾貝爾獎(jiǎng)， 他們的工作包括成功克隆出周期基因。

▲ 2017年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)：生物鐘

通過周期基因，他們發(fā)現(xiàn)一個(gè)很重要的觀點(diǎn)，如果要很好地完成24小時(shí)的循環(huán)，不可能經(jīng)過一個(gè)元素就能實(shí)現(xiàn)，必須增加至少1個(gè)元素來完成“開始—停止”的過程，他們那個(gè)時(shí)候不知道這是什么，所以叫X因子。

經(jīng)過三四十年的研究，我們現(xiàn)在知道能影響生物鐘的X因子遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過當(dāng)初的設(shè)想。 圖中右上角黃色的區(qū)塊代表周期基因， 它有一個(gè)開關(guān)，這個(gè)開關(guān)在遺傳學(xué)上叫做轉(zhuǎn)錄因子，紅色框里的就是轉(zhuǎn)錄因子Bmal1、Clock。這些重要的蛋白驅(qū)動著生物鐘基因的表達(dá)，使得24小時(shí)的“開始—停止”可以發(fā)生。

▲ 細(xì)胞內(nèi)的循環(huán)

從圖中可以看到，這些蛋白像計(jì)時(shí)器一樣，回來告訴開關(guān)該停掉的時(shí)間， 并且通過多個(gè)蛋白協(xié)助計(jì)時(shí)，像網(wǎng)絡(luò)一樣地提供時(shí)間細(xì)節(jié)給細(xì)胞，完成生物鐘和代謝循環(huán)調(diào)節(jié)等。

我們的肝臟、脂肪組織里都有生物鐘的存在， 相當(dāng)于我們白天傾向積累能量，在吃得多的時(shí)候把能量以脂肪酸存在脂肪組織，還有肝糖存在肝臟里， 這樣的過程如果沒有生物鐘基因在一天的范圍里好好建立的話，會造成生物節(jié)律的紊亂狀況。

▲ 24小時(shí)生物節(jié)律；

Bass and Takahashi, Science, 2010

打亂生物鐘的方式有很多種，比如睡眠不足，或是在睡前吃一餐，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，生物鐘紊亂的后果會導(dǎo)致很多疾病的發(fā)生，例如糖尿病、代謝疾病以及衰老等。

人類的睡覺時(shí)長

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人睡覺的時(shí)間長度是不是合理呢？我們是不是睡太多了？

給各位看一下各種生物睡覺的時(shí)間，圖中上面代表的是白天睡覺的生物，下面代表的是晚上睡覺的生物，人在正中間一天大概睡8小時(shí)。

▲ 不同生物睡覺圖

有一個(gè)很有趣的現(xiàn)象，大型的哺乳類動物睡覺的時(shí)間都非常短。馬睡兩三個(gè)小時(shí)；長頸鹿非常短，每天只需睡30分鐘到一個(gè)小時(shí)；大象睡4個(gè)小時(shí)；抹香鯨睡一兩個(gè)小時(shí)。抹香鯨是怎么睡的呢？它是立著睡的，很輕松的垂直的在海里飄著睡。

在 小型動物里，小鼠要睡12個(gè)小時(shí)。

為什么小動物睡得長一些，大型動物不需要睡那么長時(shí)間？這是一個(gè)還沒有完全解決但很有趣的生物學(xué)的課題，將來一定有很有趣的答案等著我們。

這幅圖顯示的是不同年齡段睡多長時(shí)間比較合理。從最左邊的嬰幼兒期一路到了老年時(shí)期。6～13歲的兒童每天應(yīng)該睡9～11個(gè)小時(shí)，成年人7～9個(gè)小時(shí)。

▲ 最佳睡眠范圍

睡得好跟學(xué)習(xí)效果也有關(guān)聯(lián)，后面也會提到睡眠和學(xué)習(xí)的關(guān)系。

當(dāng)睡眠較少甚至到了適當(dāng)范圍以下，不足6個(gè)小時(shí)的時(shí)候，各位如果覺得還還能夠很清醒，做出很好的工作判斷的話，恭喜各位與圖中這些名人一樣，擁有特殊體質(zhì)。

▲ 名人們的睡眠時(shí)間

他們睡得都非常短。達(dá)芬奇每天只睡2個(gè)小時(shí)；拿破侖躺下來睡三四個(gè)小時(shí)，但是在開會的過程中會 打個(gè)盹，一般而言不超過5個(gè)小時(shí)。

愛迪生這個(gè)人很特別，我特意講一下，他是破壞我們自然節(jié)律最全面的人。 為什么呢？因?yàn)樗l(fā)明了燈泡，給現(xiàn)代文明社會的夜晚增添了光污染的危害。 另外，他自己也不喜歡睡眠。

他曾經(jīng)說過，“睡眠是浪費(fèi)時(shí)間的，是穴居野蠻時(shí)代的延續(xù)”(Sleep is a criminal waste of time，and aheritage from our cave days.)。所以他對睡眠的態(tài)度是鄙夷和偏執(zhí)的。

撒切爾夫人也睡得很少，一天大概睡5個(gè)小時(shí)，她認(rèn)為“睡眠是給弱者的”(Sleep is for wimp)。

這里提醒大家一個(gè)正確的觀念：睡眠絕對重要，睡得好才是健康的基礎(chǔ)。上述這些名人因?yàn)閾碛刑厥獾捏w質(zhì)，也因?yàn)樨?zé)任感太重而忽視了睡眠。 撒切爾夫人晚年得了阿爾茲海默癥，這個(gè)病與睡眠是不是有直接的關(guān)聯(lián)？

我想是有的，所以睡眠是很重要的。

大部分人一天是怎么睡的呢？主要有兩種方式：一是晚上躺平睡足7個(gè)小時(shí)以上，二是在此基礎(chǔ)上，有條件的話中午在中飯以后睡30分鐘。

大家現(xiàn)在常常為了節(jié)省時(shí)間做更多的事情，會進(jìn)行幾次所謂的短睡、間歇式的睡眠，實(shí)際上這還是要看體質(zhì)的。 剛才提到的達(dá)芬奇，他把一天分成6塊，每工作4小時(shí)以后睡20分鐘，累加起來一天就睡兩個(gè)小時(shí)左右。 但是很多相信“達(dá)芬奇睡眠”的朋友試著自己去做，一周都撐不了，產(chǎn)生的“睡眠債“一整周時(shí)間都還不完。

順帶說一下，我們的國寶大熊貓是特殊體質(zhì)的范例，它吃的東西十分無趣、也沒營養(yǎng)。 它每天要花14個(gè)鐘頭以上去吃竹子。吃那么多竹子總要歇一下，它所以很容易產(chǎn)生吃一會兒，再睡一會兒這樣的4次短睡情況。

講到特殊體質(zhì)，大家有沒有特殊體質(zhì)呢？

我們可以了解一下自己的生活狀態(tài)。有些人的確因?yàn)榛蛏系耐蛔?，而造成生活作息和一般人有所不同。提兩個(gè)比較重要的例子：

一個(gè)是“早鳥”，即提前睡眠綜合征。提前睡眠綜合征的癥狀是什么樣的呢？吃了晚餐以后立馬要入睡，接著起床的時(shí)間是在半夜。如果想打電話給朋友的話基本上沒人接，嚴(yán)重影響了社交。

這個(gè)突變和周期基因2號的突變是有關(guān)的。

另一個(gè)是“夜貓子”，即延遲睡眠綜合征。睡覺的時(shí)間是晚上3點(diǎn)以后，醒過來的時(shí)間要到中午。 沒有具體研究證明這些特殊體質(zhì)是不是有健康隱患，但是這一定會影響到他們的社交生活以及工作效率。

這是生物鐘基因影響睡眠時(shí)間的證據(jù)。

如何檢測睡眠

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我們怎么研究睡眠呢？

現(xiàn)在電子手環(huán)很方便，戴上以后很容易就能研究睡眠。 實(shí)際上，當(dāng)我們戴著電子手環(huán)的時(shí)候得到的數(shù)據(jù)是活動的和不活動的數(shù)據(jù)，用來間接判斷晚上睡多久的數(shù)據(jù)。

最重要的研究睡眠方法是通過研究腦電波來評估睡眠質(zhì)量與深淺。 在頭皮上貼電極，看大腦里放電的狀況。

圖中顯示的是β波和α波。當(dāng)單位時(shí)間內(nèi)放電非常頻繁時(shí)，代表我們是相對清醒的，我們的大腦在思考。

當(dāng)波來得越來越慢，尤其像δ波，單位時(shí)間一秒鐘震蕩一次甚至一次以下，間隔越來越大，波形越來越慢，代表整個(gè)睡眠進(jìn)入到最深的狀態(tài)，也叫慢波睡眠。

這是我們團(tuán)隊(duì)的仇佩緣和姜建博士記錄的猴子睡眠數(shù)據(jù)。他們很仔細(xì)地把猴子的睡眠數(shù)據(jù)整理成開燈20分鐘，關(guān)燈40分鐘的時(shí)間。

觀察它進(jìn)入睡眠的情況。我們把這一小時(shí)的睡眠記錄縮短成1分鐘的短視頻。

大家可以看到視頻中的β波、α波一路切換到慢波的過程，中間間隔越來越大。下面橙色的線代表肌肉放電活動的量，睡眠以后肌肉基本上就不動，放電變少了，左上角的腦電波顯示腦子仍然是很頻繁地放電，還清醒、活躍。

當(dāng)下面的時(shí)間維度慢慢進(jìn)入到12分鐘、15分鐘，到20分鐘的時(shí)候用一個(gè)灰色的背景顯示已經(jīng)進(jìn)入黑夜了。

一般而言，在黑夜里，一小時(shí)之內(nèi)如果能達(dá)到很顯著的慢波積累，進(jìn)入深度睡眠，代表睡眠是不錯(cuò)的。像這里大家可以看到左上角的間隔慢慢變大，慢波慢慢形成，到了45分鐘的時(shí)候間隔越來越大，越來越大，然后有很明顯的集體放電的現(xiàn)象。 這代表猴子基本在40分鐘內(nèi)就進(jìn)入了最深的深度睡眠，這只猴子是相對健康的。

關(guān)了燈以后能不能在一個(gè)小時(shí)內(nèi)睡到深度睡眠，這是很重要的金標(biāo)準(zhǔn)。

睡眠的必要性

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為什么需要睡眠呢？想起來睡眠還是挺浪費(fèi)時(shí)間的。如果我們在野外生活，睡覺時(shí)還是挺危險(xiǎn)的。

在每年《SCIENCE》雜志公布的125個(gè)重要問題里“睡眠”名列第84位?，F(xiàn)在主流的看法認(rèn)為睡眠是為了修剪、優(yōu)化學(xué)習(xí)而存在的。

人每天在活動的時(shí)候肯定會產(chǎn)生一些學(xué)習(xí)信號。左邊上面的圖是白天的狀態(tài)，會產(chǎn)生學(xué)習(xí)的信號，也會產(chǎn)生不相關(guān)的信號。 比如今天大家來聽SELF的講壇，聽到與生物節(jié)律相關(guān)的話題，會產(chǎn)生學(xué)習(xí)信號， 來之前，有人怕口渴，買了瓶水，這就比較像是無關(guān)信號。

▲ 白天與夜晚的學(xué)習(xí)信號與無關(guān)信號

當(dāng)事后提取信息的時(shí)候，你不需要想到買了一瓶水，才想到生物節(jié)律這件事情。 更多是加固生物節(jié)律里“生物鐘是怎么開始的”，“含羞草相關(guān)的實(shí)驗(yàn)”，然后慢慢地把學(xué)習(xí)強(qiáng)化。

具體可以看這張圖。當(dāng)黃色的神經(jīng)元決定跟新的信息（下面紅色的神經(jīng)元）相結(jié)合的時(shí)候，會通過像扣鈕扣一樣的方式串起來，這就是突觸形成的過程。 該忘記的事情，像上面橙色的連接就斷開了； 相對雜亂無章的事情，比如“上周二晚上你吃的什么飯”，很容易在晚間被修剪掉，因?yàn)檫@和知識相關(guān)的陳述性記憶并沒有關(guān)聯(lián)。

▲ 突觸形成過程

睡眠也是為了修復(fù)，我們每天大腦活動強(qiáng)度越大、工作力度越大的時(shí)候往往會產(chǎn)生一些“廢物”。 我們代謝的速度越快，產(chǎn)生廢物的速度也就越快，當(dāng)廢物越來越多，大腦就得休息了，所以睡眠時(shí)間跟代謝速度是成正比的。

有一個(gè)例子可以說明，左邊的圖可以看到大象和小鼠的代謝速度相差12倍，這導(dǎo)致代謝慢的大象每天只要睡4個(gè)小時(shí)左右，而代謝快的小鼠要睡12個(gè)小時(shí)。 人介于大動物和小動物之間，需要的代謝速度高于大象，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于小鼠，每天需要睡8小時(shí)。

當(dāng)然，更多的實(shí)驗(yàn)積累會得出更好的解答。基本上，睡眠的功能就是修剪以及修復(fù)。

生物鐘失調(diào)的相關(guān)疾病有很多，像是睡眠障礙、代謝疾病、心血管疾病等，另外腫瘤、神經(jīng)退行性疾病都是有關(guān)的。生物鐘失調(diào)會造成慢病發(fā)生，進(jìn)而加速了衰老。

▲ 生物鐘失調(diào)

我們可以拿24小時(shí)晝夜來畫各種生理指數(shù)。 圖中包含活動力，上了年紀(jì)的人活動力會比較差一點(diǎn)，晚上活動力高一些則代表沒睡好。

▲ 年輕與年老的對比

另外，褪黑素也很關(guān)鍵，當(dāng)褪黑素積累的量不夠，產(chǎn)生深度睡眠的時(shí)間就不夠，睡眠時(shí)間不夠的時(shí)候很容易造成圖中的情形。

當(dāng)我們試著把年輕人和老年人的睡眠情況放在一起觀察的時(shí)候，很多人可能會問，為什么上了年紀(jì)睡眠時(shí)間就變短，為什么夜里3點(diǎn)醒后就再也睡不著？

褪黑素夠不夠是很重要的一個(gè)原因，褪黑素的量主導(dǎo)了睡眠量和睡眠深度。

健康的個(gè)體會進(jìn)入深度睡眠以及快速動眼睡眠。不健康的個(gè)體到第二次深度睡眠和快速動眼睡眠交替時(shí)很容易因?yàn)橥屎谒夭蛔阍斐汕逍?，如果清醒狀態(tài)超過一個(gè)小時(shí)，后面就沒法睡了。 更不幸的是男性同胞，在衰老過程中慢波睡眠比例降低得非常明顯，這也是很有趣的生物學(xué)相關(guān)的問題。

上述現(xiàn)象是正常衰老的現(xiàn)象。 如果是提前衰老，當(dāng)退行性疾病發(fā)生的時(shí)候，還會有更多生物鐘紊亂的現(xiàn)象發(fā)生。

▲ 睡眠活動圖譜；Hastings and Goedert, Curr Opin Neurobiol , 2013 ；

健康老人黑夜時(shí)間動得不是特別多，睡得還算好。 但如果是有阿爾茲海默癥和亨丁頓舞蹈癥的人，他們的生物鐘是完全紊亂的，活動量也受到影響，可以說是隨時(shí)睡隨時(shí)醒的狀態(tài)。

▲ 帕金森病患者的褪黑素與BMAL1水平；Breen et al., JAMA Neurol. 2014

帕金森癥也是一樣的情形，如果畫出活動譜的話很像阿爾茲海默癥。 有研究發(fā)現(xiàn)帕金森病人血液里的褪黑素含量的確比較低，淺藍(lán)色的線就是褪黑素含量。 另外，剛剛所講的對開關(guān)BMAL1的水平也下降了。

整體而言，我們可以看到在臨床研究里，當(dāng)生物鐘產(chǎn)生問題的時(shí)候，跟外界的聯(lián)系越來越弱。小鼠的實(shí)驗(yàn)里可以看到當(dāng)敲除了關(guān)鍵生物鐘基因的時(shí)候會造成一系列的慢病，最難驗(yàn)證的就是抑郁癥，與情感相關(guān)的精神類疾病。

睡得不好會不會影響情緒？我們知道會。但關(guān)鍵是不是有遺傳基礎(chǔ)來證明這件事情。比如我們知道北歐冬季的光照時(shí)間只有5個(gè)小時(shí)，這很容易產(chǎn)生季節(jié)性相關(guān)的抑郁癥，給抑郁病患抽血之后可以看到，有很多生物鐘的基因變異參與了抑郁癥的發(fā)生。

為何需要猴模型

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如果我們想要拿生物鐘來了解這整件事情，并且拿生物鐘相關(guān)的干預(yù)對睡眠障礙、代謝疾病等嘗試治療的話，顯然目前現(xiàn)在的模型是不夠的。 所以，我們需要增加除了小鼠以外的生物模型。

我們知道果蠅、小鼠在生物鐘研究中做了很多貢獻(xiàn)，猴模型也可望對我們未來的生物鐘紊亂干預(yù)、睡眠紊亂的干預(yù)做出很好的貢獻(xiàn)。

為什么需要猴模型？原因之一是小鼠是日夜顛倒的，見不見光的反應(yīng)不好模擬人的抑郁等精神類疾病狀態(tài)。另 外剛才所提到的生物鐘表達(dá)的曲線，像Bmal1、Per1這些基因，可以明顯看到晝夜表達(dá)小鼠和靈長類也是相反的。

所以我們神經(jīng)所的團(tuán)隊(duì)近期做了很重要的一個(gè)工作，我們做了世界首例的生物鐘紊亂猴模型。這個(gè)模型是神經(jīng)所團(tuán)隊(duì)努力合作的成果，這里我們把重要的生物鐘開關(guān)BMAL1敲除了。

我們知道它的生物節(jié)律會亂，我們也知道它的睡眠會縮短，但是我們驚訝地發(fā)現(xiàn)它在1歲左右（相當(dāng)于兒童六七歲左右）就發(fā)生了生物鐘紊亂的情形。

在開燈之前它很容易提前醒過來，每天少了3小時(shí)左右的睡眠。我們使用腦電記錄來分析它睡眠的時(shí)間。 本來正常猴子慢波睡眠應(yīng)該在26%左右，快速動眼睡眠在8%左右，BMAL1敲除猴的兩個(gè)睡眠都縮短，整體睡眠不過20%的時(shí)間。

▲ 野生猴與敲除猴睡眠時(shí)間長度

這跟剛剛提到的提前衰老是很像的，睡眠的量已經(jīng)到了退休年齡相對應(yīng)的量。

另外剛才提到一個(gè)比較難證明的問題，生物鐘基因敲除造成生物鐘紊亂，會不會直接導(dǎo)致情緒類的疾?。?/strong>我們試著去分析它的抑郁和焦慮的表型。最經(jīng)典的實(shí)驗(yàn)是把正常猴子和敲除猴都放在一個(gè)新環(huán)境里。

新的環(huán)境因?yàn)楦?、更干凈、更漂亮了，正常猴子會非常興奮，所以在20分鐘里它會有探索的行為。 圖中紅色部分是20分鐘的軌跡，它很高興看到這個(gè)新家。

但敲除猴到了新的籠子，沒傷害過它的環(huán)境也不敢探索。20分鐘里它就呆在離走道最遠(yuǎn)的角落，就算是動了也會選擇爬上去，看看環(huán)境會不會有害。

▲ 左：野生猴與敲除猴的皮質(zhì)醇；右：兩類猴在新環(huán)境的活動軌跡

它 的憂慮太多，對新鮮的事物不感興趣，這都是抑郁癥憂慮癥的范圍。通過實(shí)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)生物鐘紊亂的確會造成抑郁的表型。

▲ 野生型猴

▲ BMAL1敲除猴

通過視頻，我們可以看到，正常猴子對人類是有好奇心的，可以跟人對視，也可以接人給的水果吃。 但是敲除猴看到人會非常懼怕，只會抱著頭，哪怕你拿著蘋果看它，它也傾向于你放下以后，它再拿著吃。

這很好地證明了生物鐘基因和生物鐘紊亂造成了情緒類疾病的發(fā)生。

將來，我們想利用猴模型做一系列的干預(yù)，不論是退行性疾病、代謝衰老相關(guān)的疾病，還是抑郁癥，我們都希望能夠在猴模型里實(shí)現(xiàn)。 我們還會持續(xù)進(jìn)行研究，跟各位分享更多更重要的發(fā)現(xiàn)。

最后希望各位每天睡個(gè)好覺，維持好自己的生物鐘。

來源：格致論道講壇

原標(biāo)題：都說8小時(shí)是最佳睡眠時(shí)長，那我天天1點(diǎn)睡9點(diǎn)起，能保持健康嗎？ | 張洪鈞

編輯：Bingbing

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