一文讀懂多發性骨髓瘤治療：從新診斷到復發耐藥，診療方案全解析

一、新診斷多發性骨髓瘤：分層治療，精準施策

新診斷MM的治療核心是“分層管理”，即根據患者的年齡、體能狀態、疾病危險程度等，制定個性化治療方案，其中自體造血干細胞移植是適合移植患者的核心治療手段。

1.冒煙型骨髓瘤（SMM）：暫不治療，動態監測

對于冒煙型骨髓瘤患者，目前臨床暫不推薦立即啟動治療，重點以定期隨訪、動態監測病情變化為主。但對于高危冒煙型骨髓瘤患者，可結合患者自身意愿、身體狀況進行綜合評估，必要時可考慮進入相關臨床試驗，探索更優的干預時機和治療方案。

2. 需啟動治療的MM：明確指征，優選移植

當多發性骨髓瘤患者出現CRAB癥狀（高鈣血癥、腎功能不全、貧血、骨破壞）或SLiM表現（骨髓克隆漿細胞比例≥60%、血清游離輕鏈比值≥100、影像學檢查提示≥1處溶骨性病變）時，需及時啟動治療。

對于年齡≤70歲、體能狀況良好，或年齡＞70歲但經全身體能狀態評分良好的患者，在接受有效的誘導治療后，應將自體造血干細胞移植（ASCT）作為首選治療方案。需要注意的是，擬行ASCT的患者，在選擇誘導治療方案時，需嚴格規避對造血干細胞有毒性的藥物，其中含來那度胺的療程數需控制在≤4個療程，同時盡可能避免使用烷化劑，防止影響后續干細胞動員采集效果，或導致造血重建延遲。

目前，誘導治療以蛋白酶體抑制劑聯合免疫調節劑及地塞米松的三藥聯合方案為主，臨床數據表明，三藥聯合方案的療效顯著優于二藥聯合，能更有效地控制腫瘤負荷，為后續移植奠定良好基礎。

3. 移植相關的關鍵注意事項

誘導治療后，主張早期序貫ASCT，尤其是對于中高危患者，早期進行ASCT對改善預后、延長生存期具有重要意義。在ASCT前，需先進行干細胞動員，常用動員方案為大劑量環磷酰胺（CTX）聯合粒細胞集落刺激因子，或CXCR4拮抗劑；每次ASCT所需CD34+細胞數建議≥2×10?/kg，理想細胞數為5×10?/kg，臨床建議采集可供2次移植使用的細胞數，以備雙次移植或挽救性第二次移植之需。

預處理是ASCT的重要環節，常用方案為馬法蘭140~200mg/m2。對于高危MM患者，可考慮在第一次移植后6個月內進行第二次移植，進一步鞏固治療效果。

關于移植后是否需要進行鞏固治療，目前臨床尚存爭議，但普遍建議在ASCT后對患者進行再次危險分層：對于高危患者，建議采用有效的誘導方案進行2~4個療程的鞏固治療，隨后進入維持治療；

對于不進行鞏固治療的患者，在實現良好造血重建后，也需及時啟動維持治療。此外，對于年輕、具有高危預后因素且有合適供者的患者，可考慮異基因造血干細胞移植（Allo?SCT）。

4. 不適合ASCT患者的治療策略

對于不適合接受ASCT的患者（如年齡過大、體能狀態較差、合并嚴重基礎疾病等），若誘導治療有效，建議繼續使用該有效方案直至達到最大療效，隨后進入維持治療階段。適合移植患者的誘導方案，同樣適用于不適合移植的患者，除此之外，還可選用以下針對性方案。

需要注意的是，不適合ASCT的患者中，有很大一部分為老年衰弱患者，因此在選擇治療方案時，可先采用二藥聯合方案，待患者一般情況改善、體能狀態提升后，再考慮調整為三藥聯合方案，在保證療效的同時，降低治療相關毒副作用。

適于移植患者的誘導治療可選方案：

硼替佐米/地塞米松（Vd）

來那度胺/地塞米松（Rd）

來那度胺/硼替佐米/地塞米松（RVd）

硼替佐米/阿霉素/地塞米松（VAd）

硼替佐米/環磷酰胺/地塞米松（VCd）

硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTd）

沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAd）

沙利度胺/環磷酰胺/地塞米松（TCd）

來那度胺/環磷酰胺/地塞米松（RCd）

不適合移植患者的初始誘導方案（含上述適于移植方案）：

馬法蘭/醋酸潑尼松/硼替佐米（VMP）

馬法蘭/醋酸潑尼松/沙利度胺（MPT）

達雷妥尤單抗/馬法蘭/醋酸潑尼松/硼替佐米（Dara?VMP）

達雷妥尤單抗/來那度胺/地塞米松（DRd）

5. 維持治療：長期管控，降低復發風險

維持治療是MM長期管理的重要環節，目的是鞏固治療效果，延緩疾病復發，常用藥物包括來那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等。對于存在高危因素的患者，建議采用聯合蛋白酶體抑制劑的方案進行維持治療，療程不少于2年；需特別注意，高危患者不可單獨使用沙利度胺，以免影響維持治療效果。此外，來那度胺的維持治療，對細胞遺傳學標危及中危患者的獲益更為顯著。

二、復發多發性骨髓瘤：個體化治療，兼顧療效與生活質量

復發是MM治療過程中面臨的重要挑戰，其治療原則需根據復發次數、疾病進展速度、患者體能狀態等綜合判斷，核心是在控制病情的同時，盡可能保障患者的生活質量。

（一）核心治療原則

1.首次復發：追求深度緩解，延長無進展生存期

首次復發患者的治療目標是獲得最大程度的緩解，延長無進展生存（PFS）期。臨床優先選用含蛋白酶體抑制劑（卡非佐米、伊沙佐米、硼替佐米）、免疫調節劑（泊馬度胺、來那度胺）、達雷妥尤單抗以及核輸出蛋白抑制劑（塞利尼索）等藥物的3~4藥聯合化療方案，以實現快速控瘤。對于再次獲得部分緩解（PR）及以上療效，且有凍存自體干細胞的患者，可進行挽救性ASCT，進一步鞏固治療效果。

2. 多線復發：以生活質量為核心，個體化控瘤

對于多線復發的患者，治療重心轉向提高患者生活質量，在此基礎上盡可能實現最大程度的緩解。治療方案可選用含蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、達雷妥尤單抗、核輸出蛋白抑制劑及細胞毒藥物等的2~4藥聯合化療，根據患者的耐藥情況、體能狀態靈活調整方案強度。

3. 侵襲/癥狀性復發與生化復發：區別對待，精準干預

對于侵襲性復發及癥狀性復發的患者，需立即啟動治療，避免病情快速進展。而對于無癥狀的生化復發患者，若受累球蛋白上升速度緩慢，無需立即治療，建議每3個月隨訪1次，動態監測病情變化；僅當患者出現單克隆球蛋白增速加快（如3個月內增加1倍）時，才啟動針對性治療。

4. 方案選擇：優先換用不同作用機制藥物

復發后再誘導治療方案的選擇，建議優先換用與既往治療不同作用機制的藥物，或采用新一代藥物聯合化療，以提高治療敏感性。臨床上需根據患者對來那度胺或硼替佐米的耐藥情況，選擇合適的聯合化療方案；對于伴有漿細胞瘤的復發患者，建議使用含細胞毒藥物的多藥聯合方案。

此外，對于選擇含達雷妥尤單抗治療方案的患者，用藥前需完成血型檢測，與輸血科充分溝通，并備案患者信息；若患者后續需要輸血，需使用專用試劑進行配血，避免發生輸血不良反應。

5. 治療時長：持續治療至疾病進展或不可耐受

再誘導治療后，若患者治療有效，建議持續治療直至疾病進展，或出現不可耐受的毒副作用，以最大限度地控制腫瘤，延長患者生存期。

（二）復發患者可選用的治療方案

復發MM患者的治療，首先推薦進入適合的臨床試驗，探索更前沿、更有效的治療手段；其余新藥方案可參考相關臨床流程圖，除此之外，還可選用以下方案：

1.嵌合抗原受體T細胞（CAR?T）治療（目前主要用于臨床試驗、研究者發起的研究）；

2. 地塞米松/環磷酰胺/依托泊苷/順鉑±硼替佐米（dCEP±V）；

3. 地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環磷酰胺/依托泊苷±硼替佐米（dT?PACE±V）；

4. 對于條件合適的患者，可進行自體或異基因造血干細胞移植，作為挽救性治療手段。

三、大和米蕈在多發性骨髓瘤中的應用

大和米蕈（其活性成分主要為MGN-3/Biobran，一種經香菇酶解修飾的米糠阿拉伯木聚糖）作為一種免疫調節劑，近年來在多發性骨髓瘤的輔助治療研究中展現出潛在價值，相關體外實驗已證實其具有一定的抗骨髓瘤作用及協同增效潛力。

參考文獻：

https://www.biobran.org/uploads/research/a9890781b6048e24d0ba46d7a24bede6.pdf

體外研究顯示，大和米蕈提取物（MGN-3）單獨使用時，可呈劑量依賴性抑制人多發性骨髓瘤U266細胞株的增殖，其作用機制與上調促凋亡蛋白Bax表達相關，能輕微誘導骨髓瘤細胞凋亡（凋亡率與空白對照組接近背景水平，約10.0%）。更為突出的是，大和米蕈與姜黃素聯合使用時，可產生顯著的協同效應，大幅提升抗骨髓瘤效果——當MGN-3濃度為100μg/ml、姜黃素濃度為10μM時，可使U266細胞數量減少87%，凋亡率最高提升至24.7%，較單獨使用任一制劑提升2倍以上（p≤0.05）。

上圖 ：MGN-3 與姜黃素對 U266 細胞的凋亡誘導作用

U266 細胞經 MGN-3（50 μg/ml）及姜黃素（2.5、5 或 10 μM）處理 3 天。通過 FACSCalibur 檢測亞二倍體 DNA 來評估細胞凋亡情況。*p<0.05

這種協同作用的核心機制的在于，二者可共同調控凋亡相關信號通路：大和米蕈主要上調促凋亡蛋白Bax，姜黃素主要下調抗凋亡蛋白Bcl-2，聯合使用后可顯著改變Bax/Bcl-2比值（由對照組的0.9提升至2.5），營造有利于細胞凋亡的細胞微環境；同時，二者聯合還能顯著阻滯U266細胞的細胞周期進程，使G0-G1期細胞比例從36%降至17%（下降53%，p≤0.0005），進一步抑制腫瘤細胞增殖。

上圖：MGN-3 與姜黃素對 Bax 和 Bcl-2 表達的影響

U266 細胞經 MGN-3（50 μg/ml）及姜黃素（5 μM）處理 1 天。通過蛋白質印跡法（Western blot）檢測 Bax 和 Bcl-2 的表達情況。

此外，大和米蕈具有良好的安全性和耐受性，其半數致死量（LD50）大于36g/kg，經致突變試驗、亞慢性毒性試驗等證實無明顯毒性，且不會對人體造血功能造成不良影響，這使其具備作為多發性骨髓瘤輔助治療制劑的優勢。同時，大和米蕈還具有免疫調節作用，可激活自然殺傷細胞（NK細胞）、巨噬細胞等免疫細胞，增強機體自身抗腫瘤免疫能力，與常規治療協同發揮作用。

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