近日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、核糖核酸北京研究中心陸劍研究組聯(lián)合云南大學(xué)張子杰研究組，在Cell Reports發(fā)表題為“Mapping immune imprinting zones enables predictive vaccination optimization”的研究論文。該研究聚焦病毒持續(xù)變異背景下疫苗更新面臨的核心難題——免疫印記（immune imprinting），構(gòu)建了一個(gè)可定量預(yù)測(cè)抗體應(yīng)答的動(dòng)力學(xué)模型DynaVac。研究整合了小鼠實(shí)驗(yàn)及人體臨床試驗(yàn)中的中和抗體數(shù)據(jù)，系統(tǒng)刻畫了抗原距離、加強(qiáng)劑量和接種時(shí)程等因素如何共同塑造免疫印記效應(yīng)，并提出了“保護(hù)區(qū)—陷阱區(qū)—突破區(qū)”三分區(qū)框架，為變異株疫苗的更新與加強(qiáng)策略優(yōu)化提供了預(yù)測(cè)性理論工具。

在模型構(gòu)建過(guò)程中，研究首先將體液免疫反應(yīng)劃分為初次免疫和加強(qiáng)免疫兩個(gè)階段。在初次免疫階段，模型描述抗原產(chǎn)生、初始B細(xì)胞活化與成熟、記憶B細(xì)胞形成以及抗體分泌等關(guān)鍵過(guò)程（圖1A、B）；在加強(qiáng)免疫階段，進(jìn)一步引入不同變異株之間的交叉中和關(guān)系，以及既有記憶B細(xì)胞與初始B細(xì)胞對(duì)新抗原的競(jìng)爭(zhēng)（圖1C、D）。相較于傳統(tǒng)高復(fù)雜度的單細(xì)胞水平模擬，DynaVac采用群體層面的平均化建模策略，在保留主要免疫學(xué)機(jī)制的同時(shí)大幅降低計(jì)算量，因而能夠支持大規(guī)模參數(shù)擬合和多種接種方案的前瞻性模擬。

圖1：DynaVac模型構(gòu)建與免疫應(yīng)答動(dòng)力學(xué)框架。

為驗(yàn)證模型性能，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了涵蓋原始株及多個(gè)主要SARS-CoV-2血清型變異株的29種小鼠免疫程序，并結(jié)合已發(fā)表的數(shù)據(jù)集以及人體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)模型進(jìn)行了系統(tǒng)參數(shù)化與交叉驗(yàn)證。結(jié)果顯示，DynaVac能夠?qū)Σ煌臃N程序下、針對(duì)多種病毒變異株的中和抗體反應(yīng)進(jìn)行定量預(yù)測(cè)，在小鼠和人體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中均表現(xiàn)出良好的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性（圖2）。這表明，該模型不僅能夠解釋已有實(shí)驗(yàn)觀察，更具備對(duì)不同免疫背景、疫苗平臺(tái)及接種策略下抗體應(yīng)答結(jié)果進(jìn)行前瞻性預(yù)測(cè)的能力。

圖2：DynaVac模型在小鼠和人體數(shù)據(jù)中的參數(shù)化與驗(yàn)證。

在此基礎(chǔ)上，研究進(jìn)一步利用DynaVac對(duì)不同抗原距離下的加強(qiáng)免疫過(guò)程進(jìn)行了系統(tǒng)模擬（圖3A）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，初始免疫株與加強(qiáng)免疫株之間的抗原距離是決定免疫印記效應(yīng)走向的核心參數(shù)。當(dāng)兩者抗原距離較近時(shí)，原有抗體能夠有效交叉中和新抗原，形成“免疫印記保護(hù)區(qū)”；當(dāng)抗原距離處于中間范圍時(shí)，既有記憶仍足以壓制新生應(yīng)答，但交叉中和又不足以提供有效保護(hù)，從而形成“免疫印記陷阱區(qū)”；當(dāng)抗原距離足夠遠(yuǎn)時(shí)，原有記憶對(duì)新抗原的壓制明顯減弱，新的變異株特異性應(yīng)答得以建立，進(jìn)入“免疫印記突破區(qū)”。這一連續(xù)的免疫景觀，為理解為何某些變異株加強(qiáng)針效果有限、而另一些則能有效刷新免疫記憶，提供了統(tǒng)一的解釋框架（圖3C）。

圖3：抗原距離決定免疫印記的“保護(hù)區(qū)—陷阱區(qū)—突破區(qū)”。

進(jìn)一步分析表明，免疫印記本質(zhì)上源自既有記憶B細(xì)胞與新激活初始B細(xì)胞之間的動(dòng)態(tài)競(jìng)爭(zhēng)。在初次加強(qiáng)免疫期間，哪一類細(xì)胞占據(jù)主導(dǎo)地位，決定了后續(xù)抗體應(yīng)答的特異性方向。在保護(hù)區(qū)內(nèi)，原始株記憶B細(xì)胞幾乎完全主導(dǎo)應(yīng)答；在陷阱區(qū)內(nèi)，雖然初始B細(xì)胞有所參與，但仍難以扭轉(zhuǎn)既有的免疫偏向；而在突破區(qū)內(nèi)，變異株特異性初始B細(xì)胞及其后續(xù)形成的記憶B細(xì)胞得以逐步占據(jù)優(yōu)勢(shì)，從而推動(dòng)免疫特異性的更新（圖3E、F）。值得注意的是，單純提高加強(qiáng)劑量并不能有效擺脫陷阱區(qū)中的免疫印記抑制，說(shuō)明“加大劑量”并非普適的解決方案 （圖3G）。

研究還系統(tǒng)評(píng)估了初免劑量和初免—加強(qiáng)間隔對(duì)免疫印記的影響。模擬結(jié)果顯示，較高的初免劑量會(huì)強(qiáng)化原始株免疫記憶，從而擴(kuò)大陷阱區(qū)范圍；相反，較低的初免劑量有助于縮小陷阱區(qū)、擴(kuò)大突破區(qū)。與此同時(shí)，延長(zhǎng)初免與加強(qiáng)之間的時(shí)間間隔可使原有記憶逐漸衰減，也有利于減輕免疫印記對(duì)變異株應(yīng)答的壓制。這表明，除抗原成分外，劑量與時(shí)間窗口同樣是決定后續(xù)疫苗更新效果的重要調(diào)控因素（圖4）。

圖4：初免劑量和接種間隔共同塑造免疫印記效應(yīng)。

綜上所述，該研究建立了一個(gè)可定量預(yù)測(cè)復(fù)雜序貫接種免疫結(jié)果的動(dòng)力學(xué)框架DynaVac，提出并系統(tǒng)定義了免疫印記的“保護(hù)區(qū)—陷阱區(qū)—突破區(qū)”三分區(qū)模型，揭示了抗原距離、接種劑量和免疫時(shí)程如何共同塑造變異株疫苗的應(yīng)答方向。研究不僅為理解SARS-CoV-2持續(xù)變異背景下的疫苗更新難題提供了新的理論框架，也為未來(lái)流感、HIV等快速演化病原體的疫苗優(yōu)化提供了可推廣的建模思路。更重要的是，這項(xiàng)工作推動(dòng)疫苗設(shè)計(jì)由經(jīng)驗(yàn)驅(qū)動(dòng)走向預(yù)測(cè)驅(qū)動(dòng)，為在不斷變化的病毒抗原景觀中實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的疫苗更新開(kāi)辟了新路徑。