破解“不可成藥”難題！《自然》子刊：針對這類惡性腫瘤，或有應對新方向

神經母細胞瘤是一種罕見的神經系統腫瘤，大部分患者為2歲以下的兒童。其中，攜帶MYCN基因突變的患兒，腫瘤惡性程度更高、更具侵襲性。這個基因編碼的N-Myc蛋白異常升高，會導致細胞增殖能力顯著增強。因此，如果能靶向抑制這一蛋白的活性，或許能為神經母細胞瘤治療帶來新的希望。

然而，科學家們在相關研究中一直面臨一個困境，N-Myc蛋白本身是一個“天生無序”的分子。它沒有固定的三維結構，能夠不斷變化形態。這使得用一個匹配分子去鎖住特定結構的藥物思路幾乎完全失效。N-Myc因此被貼上了“不可成藥”的標簽。

圖片來源：123RF

最近，《自然-通訊》的一項研究為解決這一難題打開了新的大門，研究人員選擇繞過了N-Myc本身，找到了一個與它具有相互作用的分子Aurora激酶A（AurA）。他們發現，在健康的細胞中，N-Myc蛋白的壽命極短，很快就會被降解。

但在神經母細胞瘤細胞中，情況發生了改變。腫瘤細胞大量生產AurA激酶，而AurA會與N-Myc結合，使其免于被蛋白酶體降解。穩定存在的N-Myc反過來又會增強AurA的激酶活性，形成一個推動癌癥發展的惡性循環。

研究中，作者找到了兩個蛋白關鍵的結合域，其中N-Myc蛋白兩個保守區域含有豐富的芳香族氨基酸，它們能夠與AurA的上半部分結構發生相互作用。而研究確認之前被認為最重要的區域（61-89位氨基酸）只是一個次要的“輔助”角色。如果單獨拿出這段區域去結合AurA，不僅親和力很低，甚至幾乎無法穩定AurA。

觀察中，作者發現N-Myc與AurA的結合非常特殊，因為它是高度動態的。傳統的蛋白復合物通常結構穩定。但N-Myc在與AurA結合后，依然很大程度上保持著它的“無序”本性，它會以動態且不固定的方式與AurA的特定區域相互作用。這種被稱為“模糊復合物”的動態結合模式，賦予了N-Myc極大的靈活性，使其能夠通過多個位點與AurA進行多價結合。

正如前文所述，兩者結合后，N-Myc可以避免被快速降解。但N-Myc不僅只簡單依賴AurA的保護，它同時也能增強AurA的活性。研究人員發現，結合區域中的芳香族氨基酸對激活AurA必不可少。一旦這些關鍵位點被破壞，N-Myc不僅自身穩定性下降，也失去了激活AurA的能力。

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基于這一機制，研究人員提出了新的治療思路。既然直接靶向無序的N-Myc蛋白十分困難，那么可以嘗試阻止它與AurA的結合。

研究嘗試使用了一種名為AurkinA的小分子化合物，它能夠有效地占據AurA蛋白與N-Myc的結合區域。該區域被藥物占據后，N-Myc與AurA的結合被阻斷，從而讓N-Myc重新回歸快速降解的過程，減少對細胞異常增殖的促進作用。

這項研究不僅更新了對N-Myc與AurA相互作用分子機制的認識，也為攻克傳統上“不可成藥”的靶點提供了一條可行的路徑。該研究表明，針對無序蛋白，阻斷其與關鍵結合蛋白的相互作用是一種有效的策略，這也為未來開發新型的精準抗癌藥物提供了理論基礎。

參考資料：

[1] Hultman, J., Morad, V., Tanner, E. et al. The N-Myc MB0-MBI region interacts specifically and dynamically with the N-lobe of Aurora kinase A. Nat Commun 17, 2016 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69725-1

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