Cell：沈浩晟等改造腸道共生菌，修復腸-肝-腦信號軸穩態，安全有效治療肝性腦病

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

肝性腦病（Hepatic Encephalopathy，HE）是肝硬化患者常見的嚴重并發癥，患者血液和大腦中氨水平異常升高，進而導致認知障礙、焦慮甚至昏迷。目前臨床主要使用乳果糖和利福昔明治療，但效果有限且副作用明顯。因此，臨床上急需更精準、更安全的療法。

2026 年 4 月 24 日，新加坡國立大學Matthew WookChang團隊在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Engineered commensals for metabolic modulation of the gut-liver-brain axis 的研究論文。論文共同第一作者沈浩晟博士現為南開大學生命科學學院教授。

該研究對人體腸道中的共生菌——植物乳桿菌進行了基因工程改造，一種工程菌株能夠消耗氨并生產支鏈氨基酸，另一種工程菌株則通過增強對 L-谷氨酰胺的利用來抑制氨的生成。在肝性腦病的臨床前模型中，這兩種工程菌株大幅降低全身氨水平，恢復了支鏈氨基酸和 L-谷氨酰胺的平衡，并改善了焦慮樣行為和認知行為。其治療效果由于臨床常用的肝性腦病治療藥物利福昔明，同時還能保持腸道微生物群的多樣性。

這項研究確立了工程化共生菌作為宿主-微生物群代謝的多代謝產物調節的模塊化、響應性平臺，為恢復腸-肝-腦信號軸疾病中的代謝穩態提供了一種可編程策略。

該研究的核心發現：

• 工程改造的植物乳桿菌可使肝性腦病小鼠的代謝產物恢復平衡；

• 口服給藥工程菌可降低肝性腦病小鼠血液和腦部氨水平，并改善焦慮樣行為；

• 大腦轉錄組學顯示工程菌治療后神經元信號轉導恢復且炎癥減輕；

• 工程菌能保持腸道微生物群的多樣性，并在停藥后被清除。

代謝產物是驅動和調節人體內幾乎所有生化過程的關鍵小分子。它們參與能量生產、作為結構單元，并充當信號分子以維持生命。這些代謝物生理水平的紊亂與多種疾病的發生和發展密切相關。

近年來，越來越多的研究強調了人類腸道微生物群在影響宿主代謝穩態中的關鍵作用，主要是通過代謝產物穿過黏膜層進入全身循環來實現交換。腸道微生物能夠以膳食成分為底物，通過合成、調節和降解大量代謝物，補充宿主的代謝能力，從而對宿主生理產生深遠影響。

無論是宿主還是微生物群產生的代謝產物，都是腸-肝-腦信號軸（gut-liver-brain axis）的重要組成部分，這是一個復雜的通訊網絡，將腸道微生物活動與肝臟功能和大腦健康聯系起來。與該信號軸相關的代謝物失衡，會導致一系列代謝、炎癥和神經性疾病，這凸顯了采取針對性干預措施以恢復體內平衡的必要性。

氨是一種關鍵的代謝產物，它由腸道中細菌對氨基酸的代謝以及腸上皮層的谷氨酰胺酶活性產生。在正常情況下，產生的氨進入門體循環，由肝臟進行解毒，轉化為尿素后經腎臟排出。然而，在肝功能衰竭或氨解毒酶存在缺陷的情況下，這一過程受損，導致高氨血癥。

高氨血癥是肝性腦病（Hepatic Encephalopathy，HE）的一個標志性特征。肝性腦病是一種因急性或慢性肝衰竭導致氨水平升高、并穿過血腦屏障（BBB）而引發的病癥。這會損害大腦葡萄糖代謝，改變腦血流量，并由于L-谷氨酰胺的積累導致星形膠質細胞體積改變，從而引起嚴重的神經功能損傷。患者會出現從輕微認知障礙到意識模糊、昏迷等一系列癥狀。

除了氨，支鏈氨基酸（BCAA）的失衡也會加劇肝性腦病患者病情，患者的支鏈氨基酸水平往往偏低，而谷氨酰胺水平偏高，過多的谷氨酰胺又可能被腸道中的谷氨酰胺酶水解，產生新的氨，形成惡性循環。

對于肝性腦病，現有療法各有局限，乳果糖通過導瀉和酸化腸道來減少對氨的吸收，但這容易引起腹瀉和電解質紊亂；利福昔明作為抗生素抑制產氨菌，但長期使用會引發耐藥性且價格昂貴；支鏈氨基酸補充劑具有一定效果，但對患者死亡率無明顯改善。

在這項最新研究中，研究團隊將目光投向了活體生物制劑（LBP），即基因工程改造的活體微生物。他們選擇了人體腸道中天然存在的共生菌——植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum，簡稱Lp），將植物乳桿菌 WCFS1 菌株作為底盤。

研究團隊設計了兩款工程菌株——

一款是Lp-NH3，其核心任務是消耗氨并生產支鏈氨基酸。研究團隊給它植入了來自其他益生菌的基因，構建了一條全新代謝通路：讓細菌能直接利用氨和丙酮酸合成纈氨酸（一種支鏈氨基酸）。同時，他們敲除了細菌內部會消耗丙酮酸或降解纈氨酸的“競爭性”酶，確保代謝流向目標產物。經過多輪優化，最終菌株的氨消耗能力比原始菌株提高了約 6 倍，并能向胞外分泌支鏈氨基酸。

另一款是Lp-Q，其核心任務是高效利用谷氨酰胺。研究團隊強化了其攝取谷氨酰胺的能力，并過表達了能將谷氨酰胺轉化為其他物質（不產生氨）的酶，同時引入“代謝下沉”模塊，避免產物堆積造成反饋抑制，改造后菌株的谷氨酰胺消耗能力大幅提升。

簡單說，這兩款工程菌就像腸道里的“微型化工廠”：一個負責清除氨并補充支鏈氨基酸；另一個負責“吃掉”可能轉化為氨的谷氨酰胺，從源頭減少氨的生成。

接下來，研究團隊在兩種肝性腦病小鼠模型中測試了工程菌的效果。小鼠通過高氨飲食或手術誘導形成肝性腦病，表現出高氨血癥和相關神經行為異常。關鍵發現如下：

1、大幅降低氨水平：口服工程菌后，小鼠血液和大腦中的氨水平降低至原來的十分之一，效果顯著優于臨床常用的利福昔明。

2、恢復代謝平衡：工程菌有效提升了血液中支鏈氨基酸的水平，降低了谷氨酰胺水平，逆轉了肝性腦病特有的氨基酸失衡。

3、改善神經行為：接受治療的小鼠在“迷宮”等測試中，焦慮樣行為明顯減少，認知功能有所改善。

4、保護腸道菌群：與抗生素利福昔明不同，工程菌治療沒有破壞小鼠腸道菌群的多樣性，避免了腸道微生態失調的副作用。

5、安全可控：工程菌的基因改造是穩定整合在細菌基因組中，沒有使用抗生素抗性基因。因此，停藥后，這些外來的工程菌會被宿主免疫系統逐漸清除，不會長期定植，安全性高。

腦轉錄組學分析進一步揭示了治療背后的機制：工程菌調控了大腦中與神經信號、突觸功能、炎癥反應相關的基因表達，幫助恢復大腦內環境的穩定。

總的來說，該研究開發了用于調控腸-肝-腦信號軸代謝的工程共生菌，不僅為肝性腦病提供了一種極具潛力的新型療法，更展示了合成生物學在醫療領域的強大應用前景。通過理性設計，我們可以賦予天然共生菌特定的治療功能，創造出“活體藥物”。這些工程菌在腸道局部發揮作用，避免了全身給藥的潛在副作用；它們的功能可編程、可組合，理論上可以針對不同疾病的代謝缺陷進行定制；它們源于人體共生菌，免疫原性相對較低。

2025 年 2 月 5 日，沈浩晟博士作為第一作者，在Cell期刊發表了題為：Engineered commensals for targeted nose-to-brain drug delivery 的研究論文【2】。

該研究鑒定了一株對嗅上皮（OE）具有天然高親和力的共生菌株——植物乳桿菌（Lp） 菌株 WCFS1，并將其改造為大腦內藥物遞送載體。經鼻腔給藥后，Lp在嗅上皮（OE）內釋放特定的有效載荷分子，隨后在大腦內轉運和積累。

研究團隊進一步改造出了能夠分泌三種調控食欲的激素的 Lp 基因工程菌，在飲食誘導的肥胖小鼠模型中，該基因工程菌經鼻腔給藥后，顯著減輕了肥胖相關癥狀，肥胖小鼠表現出食欲下降、體重增加減少、葡萄糖代謝改善和脂肪沉積減少。這些結果證明了 Lp 作為鼻腔內藥物遞送載體的能力，強調了其在腦靶向治療方面的潛在應用。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00384-3

2. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00046-7