PNAS | 中科大團隊揭示UFL1缺失導致前列腺癌染色體不穩定的新機制

前列腺癌是全球男性常見惡性腫瘤之一，其發生發展與基因組不穩定性密切相關。染色體不穩定性（CIN）是前列腺癌的重要特征，表現為有絲分裂中染色體錯誤分離和非整倍體，但導致CIN的分子機制長期未明。

2026年4月20日，中國科學技術大學附屬第一醫院Hao Wang、Guanmin Jiang以及安徽醫科大學Tao Xu等團隊在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發表題為《Loss of UFL1 drives chromosome instability and tumorigenesis of prostate cancer》的研究論文。該研究首次揭示UFM1 E3連接酶UFL1在前列腺癌中顯著下調，通過調控RNF20的UFMylation修飾，破壞紡錘體組裝和染色體精準分離，從而驅動CIN和腫瘤惡性進展。

研究團隊首先分析TCGA前列腺癌數據庫及多個細胞系轉錄組數據，發現UFL1在高級別、轉移性前列腺癌中表達顯著降低，且與患者不良預后密切相關。免疫組化染色顯示，UFL1低表達的腫瘤組織中，有絲分裂后期染色體滯后、染色質橋等CIN特征顯著增多。進一步在正常前列腺上皮細胞和小鼠胚胎成纖維細胞中敲低UFL1，通過G顯帶核型分析和熒光原位雜交（FISH）證實，UFL1缺失導致非整倍體細胞比例大幅上升。值得注意的是，長期培養后，這些細胞雖然早期出現死亡，但存活細胞克隆形成能力顯著增強，體內裸鼠移植瘤實驗也證實UFL1敲低加速腫瘤生長和重量增加。這些結果表明UFL1是維持染色體穩定性的關鍵因子，其丟失可促進惡性轉化。

機制探索方面，團隊通過免疫共沉淀結合質譜鑒定出RNF20是UFL1的直接相互作用蛋白。體內外UFMylation實驗證實，UFL1催化RNF20第530、561、563和588位賴氨酸的UFMylation修飾。利用點突變構建UFMylation缺陷型RNF20（4KR），發現該突變體無法挽救因RNF20缺失導致的有絲分裂缺陷——包括滯后染色體、染色質橋、多核及微核形成。重要的是，UFL1缺失并不影響RNF20蛋白水平，但使其無法定位于中心體。進一步研究發現，RNF20通過UFMylation增強與中心體支架蛋白CEP192的結合，從而正確定位于中心體并維持紡錘體雙極結構。此外，研究還揭示轉錄因子MITF直接結合UFL1啟動子并激活其表達；MITF在前列腺癌中同樣下調，其缺失可通過降低UFL1水平誘發CIN，而過表達UFL1可部分挽救這些異常。

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