第 37 篇 CNS | 顏寧院士最新研究，顛覆糖生物學百年認知

筆者導讀

2024 年 10 月，顏寧團隊在 PNAS 雜志發文報道了團隊新開發的「酷尋」（CryoSeek），這是一種全新的研究范式，它不再依賴已知的序列信息，而是將冷凍電鏡（Cryo-EM）從傳統的結構解析工具，轉變為探索未知生物大分子的「發現引擎」。例如，通過分析清華荷塘水樣，成功發現了多種前所未有的糖質纖維結構等。2026 年 4 月，顏寧團隊在 Cell Chemical Biology 雜志發表了題為 CryoSeek identification of glycofibrils with diverse compositions and structural assemblies 的研究論文，再次利用「 酷尋」策略，系統解析了從清華荷塘（TLP）水樣中發現的 5 種新型糖纖維（TLP-0、TLP-2、TLP-3、TLP-4b、TLP-IPT）的高分辨率結構，并進一步揭示糖介導的相互作用（Glycan-mediated interactions）是組裝這些不同纖維的關鍵力量。

顏寧于 2023 年當選中國科學院院士，現任深圳醫學科學院創始院長，其團隊主要利用結構生物學手段，去探索生命科學的奧秘，例如成功解析了人源葡萄糖轉運蛋白 GLUT1 的三維晶體結構，以及真核生物電壓門控鈉離子和鈣離子通道等一系列關鍵膜蛋白的高分辨率結構，為理解相關疾病的發病機制和藥物開發奠定了分子基礎。截至目前，顏寧院士以通訊作者在國際頂尖學術期刊 Cell（10 篇）、Nature（15 篇）、Science（12 篇）發表論文 37 篇！（文章放在文末參考文獻列表里供大家查閱，如有未統計到的研究，歡迎在評論區補充）

2009 年 11 月，團隊在 Nature 期刊發文，解析了甲酸轉運蛋白 FocA 的結構，并揭示了一個五聚體水通道蛋白樣通道。2010 年 4 月，團隊在 Cell 期刊發文，解析了秀麗隱桿線蟲凋亡體的晶體結構，發現 CED-4 蛋白以八聚體（octameric）形式組裝，形成一個碗狀結構。9 月，團隊在 Nature 期刊發文，解析了巖藻糖轉運蛋白外向開放構象的結構。2011 年 3 月，團隊在 Nature 期刊發文揭示了尿嘧啶轉運蛋白 UraA 的結構與機制。2012 年 1 月，團隊在 Science 期刊發文解析了 TAL 效應器對 DNA 序列特異性識別的結構基礎。5 月，團隊在 Nature 期刊發文解析了 NaChBac 電壓門控鈉通道直系同源物的晶體結構。10 月，團隊在 Nature 期刊發文解析了葡萄糖轉運蛋白 GLUT1-4 的細菌同源物的晶體結構。2013 年 10 月，團隊在 Nature 期刊發文解析了 PPR 蛋白對單鏈 RNA 模塊化識別的結構基礎。2014 年 5 月，團隊在 Nature 期刊發文解析了人類葡萄糖轉運蛋白 GLUT1 的晶體結構。12 月，團隊在 Nature 期刊發文解析了近原子分辨率下兔蘭尼堿受體 RyR1 的結構。2015 年 7 月，團隊在 Nature 期刊連發兩篇，一篇揭示了葡萄糖轉運蛋白配體識別與轉運的分子基礎。同月，團隊在 Science 期刊發文解析了一類分支桿菌中 Insig 同源蛋白 MvINS 的高分辨率晶體結構，并揭示了人源 Insig 蛋白感受調控細胞內固醇類分子水平的生化機制；第二篇 Science 解析了電壓門控鈣通道 Cav1.1 復合物的結構。2016 年 5 月，團隊在 Cell 期刊發文解析人源 NPC1 蛋白結構，并揭示其介導膽固醇轉運和埃博拉病毒入侵的分子機制。8 月，團隊在 Nature 期刊發文解析了 3.6 埃分辨率下電壓門控鈣通道 Cav1.1 的結構。9 月，團隊在 Science 期刊發文解析了 2 型蘭尼堿受體 RyR2 門控機制的結構基礎。2017 年 2 月，團隊在 Science 期刊發文解析了近原子分辨率下真核電壓門控鈉通道的結構。7 月，團隊在 Cell 期刊發文報道電鰻 NaV1.4-β1 復合體近原子分辨率結構。6 月，團隊在 Cell 期刊發文人源脂質轉運膜蛋白 ABCA1 近原子分辨率結構。

2018 年 6 月，團隊在 Science 連發兩篇解析了人 Patched1 識別 Sonic Hedgehog 的結構基礎；以及動物毒素調控電壓門控鈉通道的結構基礎。9 月，團隊在 Science 期刊發文揭示人源電壓門控鈉通道 Nav1.4 與 β1 亞基復合物的結構。2019 年 2 月，團隊在 Science 期刊連發兩篇解析了人源鈉通道 Nav1.2 與特異性阻斷毒素 μ-芋螺毒素 KIIIA 復合物的冷凍電鏡結構和人源 Nav1.7 通道與輔助亞基及動物毒素復合物的結構。2019 年 5 月，團隊在 Cell 期刊發文揭示了哺乳動物電壓門控鈣通道配體調控的分子基礎。7 月，團隊在 Nature 期刊發文揭示了鈣調蛋白對心臟蘭尼堿受體 2 調控的結構基礎。11 月，團隊在 Nature 期刊發文揭示了人 Cav3.1 未結合態及拮抗劑結合態的冷凍電鏡結構。

2020 年 5 月，團隊在 Nature 期刊連發兩篇揭示了人二酰甘油 O-酰基轉移酶 1 的結構與作用機制；以及人 ACAT1 催化及底物特異性的結構基礎。8 月，團隊在 Cell 期刊發文揭示了抑制惡性瘧原蟲糖攝入的結構基礎。6 月，團隊在 Cell 期刊發文解析膽固醇進入細胞的分子機制。2021 年 1 月，團隊在 Science 期刊發文解析了人源 Scap 與 Insig-2 復合物的結構，并揭示了固醇類分子如何調控二者的相互作用。7 月，團隊在 Nature 期刊發文揭示鎮痛藥齊考諾肽阻斷人類 N 型鈣離子通道 Cav2.2 的分子結構基礎。2022 年 11 月，團隊在 Cell 期刊發文揭示了丙肝藥物與抗心律失常藥物聯用導致嚴重副作用的結構基礎。2023 年 11 月，團隊在 Cell 期刊發文揭示藥物調控鈣離子通道 Cav1.2 高分辨結構。2024 年 3 月，團隊在 Cell 期刊發文揭示聚糖介導生物復雜構造組裝的分子機制。

2026 年 4 月 23 日，顏寧/黃雋豪/閆創業等在國際頂尖學術期刊 Science 發表了題為 Structural N- and O-glycans revealed by high-resolution cryo-EM analysis of tubular mastigonemes 的研究論文。

來源：Science

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aef4958

研究團隊利用高分辨率冷凍電鏡技術，并結合自主研發的基于人工智能的自動糖質建模軟件（EModelG）以及糖蛋白質譜驗證等，解析了利用光照搖床培養的金藻 Ochromonas danica 的管狀纖絨毛（tubular mastigomenes）的精細結構。同時，他們還揭示了由六種 OCM 蛋白（OCM1-OCM6）構成的螺旋管狀組裝體，其 EGF 樣結構域構成管壁內層，而富含糖質的區域則分布于外表面。

隨后，研究團隊還系統鑒定了多種類型的 N-糖和 O-糖，除了經典的高甘露糖型和復合型 N-糖外，他們還發現了一種位于 AND 基序（Asn-Ala-Asn-Asp）上的非經典的 N-糖，其以 D-木糖起始并連接線性甘露糖鏈，表面刺突由密集的 O-糖包裹 PSXX 四肽重復序列構成，在每個重復單元中，兩個糖鏈連接在三羥基化的脯氨酸上，一個糖鏈連接在絲氨酸上。

來源：Science

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aef4958

此外，糖殘基種類達 8 種，并存在乙酰化、甲基化、硫酸化等共價修飾，沿糖原纖維核心分布著由糖、氨基酸和水分子配位的陽離子，其中甘露糖以扭船式構象參與配位，從而穩定整體結構。

最后，通過結構比對和系統進化分析，研究人員發現高甘露型「 糖橋」結構在病毒、原核生物、真菌、植物和哺乳動物中廣泛存在，提示其具有保守的識別功能。同時，PSXX 型糖質纖維在糖鏈組成和連接方式上與前期報道的 TLP-4a/4b 糖原纖維既有保守的核心基序，又顯示出物種特異的多樣性。因此，該研究結果展示了高分辨率冷凍電鏡直接解析復雜糖鏈序列和空間結構的能力，為糖生物學研究提供了新的方法學框架和結構基礎。

來源：Science

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aef4958

結語

據悉，該研究早在 2026 年 1 月 28 日，就發布在浪淘沙預印本平臺，題目為 AI-facilitated high-resolution cryo-EM analyses of tubular mastigonemes reveal the structural roles of N- and O-glycans。顏寧教授還發微博稱該研究將會是自己未來十年回首科研生涯時的代表作之一。

https://doi.org/10.65215/LTSpreprints.2026.01.28.000106

來源：微博

被顏寧教授視作「未來十年代表作之一」的這項研究，選擇首發于浪淘沙預印本平臺，且研究發布時，她還特意提及了平臺新上線的 「認證用戶評論功能」，這一選擇本身就釋放出了強烈的學術信號。

前沿科學成果的傳播與學術評價體系，正朝著更快速、更開放的方向發展，即時的學術對話正在成為新的行業趨勢。這種預印本首發的模式，不僅能讓重要的科學發現以更快的速度實現全球共享，打破了傳統期刊發表的時間壁壘，平臺自帶的互動社區屬性，還能圍繞突破性研究匯聚全球同行的智慧，讓學術討論不再局限于期刊論文的發表與引用，這也為新的科研合作與成果驗證創造了更多可能。

此外，研究提到 「PSXX 型糖質纖維在糖鏈組成和連接方式上與前期報道的 TLP-4a/4b 糖質纖維既有保守的核心基序，又顯示出物種特異的多樣性。」其中，TLP-4a/4b 糖質纖維正是通過 「酷尋」（CryoSeek）這一新型研究范式發現。值得一提的是，圍繞酷尋策略，顏寧院士團隊在 PNAS、Cell Chemical Biology 期刊以及預印本平臺 biorxiv、浪淘沙發布了 7 篇研究。這一研究新范式將對結構生物學具有重要意義，同時，也期待顏寧院士團隊發布更多高水平研究成果。

參考文獻（上下滑動查閱）

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