Cell | 新加坡國立大學團隊開發工程菌“代謝調節器”，重塑腸-肝-腦軸治療肝性腦病

肝性腦病（HE）是肝硬化的嚴重并發癥，由血液中氨濃度異常升高（高氨血癥）引發。氨在腸道內產生，正常情況下由肝臟解毒，但當肝功能衰竭時，氨會穿過血腦屏障，干擾大腦代謝和信號傳導，導致認知障礙、焦慮甚至昏迷。目前FDA批準的兩種主要療法——乳果糖和利福昔明——分別通過促進氨排泄或抑制產氨細菌來降低氨水平，但存在副作用大、成本高、易產生耐藥性等局限。此外，患者還常伴有支鏈氨基酸（BCAA）水平降低和谷氨酰胺代謝紊亂，進一步加重病情。因此，亟需一種能同時糾正多種代謝失衡的新型治療策略。

近日，新加坡國立大學合成生物學轉化研究項目Matthew Wook Chang教授團隊在《Cell》期刊發表題為“Engineered commensals for metabolic modulation of the gut-liver-brain axis”的研究論文。該研究利用合成生物學技術，對一株腸道共生乳酸桿菌（Lactobacillus plantarum）進行精準基因改造，構建出兩株功能互補的工程菌，分別用于“降氨并產支鏈氨基酸”和“代謝谷氨酰胺”，并在肝性腦病小鼠模型中取得了顯著療效。

研究團隊首先篩選了14株益生菌，選擇遺傳操作成熟的L. plantarum作為底盤。他們敲除了菌株中競爭丙酮酸和纈氨酸的代謝旁路，并從其他益生菌中引入關鍵酶基因，構建出“氨捕獲+纈氨酸合成”工程菌Lp-NH3。該菌可將腸道內的氨直接轉化為纈氨酸，從而同時降低血氨并補充BCAA。另一株工程菌Lp-Q則通過過表達谷氨酰胺酶并引入“匯”模塊，高效地將谷氨酰胺轉化為谷氨酸，阻斷了谷氨酰胺在腸道內重新水解為氨的惡性循環。在飲食誘導的高氨血癥小鼠中，口服Lp-NH3使血清氨水平降低3-4倍，同時腦內氨水平也顯著下降，小鼠焦慮樣行為得到改善。

在更接近臨床實際的小鼠膽管結扎模型中，Lp-NH3和Lp-Q聯合治療展現出最優效果：血清氨降低約10倍，腦氨降低約6倍，同時腦內BCAA水平顯著升高。行為學測試顯示，治療組小鼠在開放場實驗中的探索行為明顯改善，焦慮水平降低。腦組織轉錄組分析進一步證實，工程菌治療恢復了多巴胺能突觸、谷氨酸能突觸等神經信號通路，并下調了神經炎癥相關基因表達。此外，即使長期給藥，工程菌也不會在腸道內持久定植，停藥72小時內即可被完全清除，且未引起細菌易位或器官功能損傷。與抗生素利福昔明相比，工程菌在降氨、改善行為和保留腸道菌群多樣性方面均表現更優。

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