Neuron | 復旦大學丁鳳菲團隊揭示星形膠質細胞體積隨睡眠狀態動態變化

睡眠與覺醒的切換不僅是意識的明滅，更伴隨著大腦內部微觀環境的深刻重塑。以往研究發現，大腦皮層中的“間質空間”體積在清醒時縮小，在睡眠時擴大，這一變化被認為影響著神經信號傳遞和代謝廢物清除效率。然而，究竟是哪種細胞、通過何種機制來動態調控這一空間，長期以來并不清楚。星形膠質細胞作為腦內數量最多的膠質細胞，其突起緊密包裹神經元和突觸，且表達大量水通道和離子通道，具備了調節細胞體積和細胞外空間的結構與分子基礎。

近日，復旦大學基礎醫學院丁鳳菲、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院王偉、美國羅切斯特大學醫學中心Maiken Nedergaard等多個團隊合作在《Neuron》期刊發小了題為《Astrocyte cell volume dynamics across cortical states and transitions》的研究論文。該研究通訊作者分別為丁鳳菲（復旦大學）、王偉（華中科技大學）和Maiken Nedergaard（羅切斯特大學）。研究團隊綜合利用雙光子活體成像、腦電/肌電記錄、光纖光度法、化學遺傳學與光遺傳學操控等技術，系統揭示了小鼠皮層星形膠質細胞體積在自然睡眠-覺醒周期中的動態變化，并鎖定去甲腎上腺素為驅動該變化的核心分子。

研究人員首先在清醒、非快速眼動睡眠和快速眼動睡眠三種自然狀態下，連續追蹤了標記熒光蛋白的皮層星形膠質細胞。三維重構分析顯示，星形膠質細胞體積在清醒時最大，進入NREM睡眠后縮小約8.1%，而到了REM睡眠階段，體積進一步縮小，降幅達21.5%。這種體積變化在細胞遠端突起（距離胞體20-30微米區域）尤為顯著。瞳孔大小作為皮層警覺程度的客觀指標，與星形膠質細胞體積呈顯著正相關。當研究人員用異氟烷麻醉誘導大腦從清醒轉入麻醉狀態時，星形膠質細胞在數分鐘內迅速收縮；而停止麻醉、動物逐漸蘇醒時，細胞體積又明顯膨脹。同步檢測皮層間質液中去甲腎上腺素水平，發現其變化趨勢與星形膠質細胞體積幾乎完全一致——清醒時NE濃度最高，NREM和REM睡眠依次降低，麻醉恢復期NE飆升，細胞體積也同步擴張。

去甲腎上腺素究竟通過哪種受體發揮作用？團隊分別注射了α1、α2和β腎上腺素受體拮抗劑。結果顯示，只有α1受體拮抗劑哌唑嗪能夠顯著抑制星形膠質細胞體積，而阻斷α2或β受體則無此效果。為進一步確證去甲腎上腺素的因果作用，研究者利用化學遺傳學手段特異性激活藍斑核中的酪氨酸羥化酶陽性神經元——這是腦內主要釋放去甲腎上腺素的核團。激活后皮層星形膠質細胞體積迅速增加23.3%，而預先給予哌唑嗪則完全阻斷這一膨脹效應。光遺傳學實驗同樣證實，短暫藍光激活藍斑去甲腎上腺素能神經元，即可在數十秒內誘發星形膠質細胞從睡眠狀態的收縮形態轉為清醒時的擴張形態，且這一反應同樣被哌唑嗪消除。

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