引言

細胞周期蛋白依賴性激酶（CDKs）是細胞周期進程的關鍵調節因子，長期以來被視為腫瘤治療中極具吸引力的靶點。CDK4和CDK6抑制劑的出現徹底改變了乳腺癌患者的治療格局，為CDK抑制的臨床效用提供了有力的循證依據。盡管在過去十年中進行了廣泛的研究，但CDK4/6抑制劑目前僅在乳腺癌這一適應癥中獲得監管批準。本文旨在綜述自首個藥物獲FDA批準十年來CDK抑制劑臨床應用的演變，以及其在腫瘤治療中更廣泛應用潛力的前景。

一、CDK4/6抑制劑的基本特征與作用機制

1. 細胞周期調控的核心節點

CDK4和CDK6蛋白被廣泛認為是細胞周期控制中與有絲分裂信號傳導聯系最緊密的環節。D型細胞周期蛋白是激活CDK4/6的主要周期蛋白，其響應有絲分裂刺激，通過多種機制調節，最終增加活性CDK4/6復合物。CDK4/6的主要靶點是磷酸化和抑制視網膜母細胞瘤（RB）腫瘤抑制蛋白及相關蛋白。RB作為關鍵轉錄抑制因子，控制著由E2F轉錄因子家族調節的細胞周期相關基因。因此，RB失活通常是細胞周期進程所必需的，因為活性RB可以強烈抑制許多進入S期及后續細胞周期階段所需基因的表達。

2. 抑制劑的研發與作用機制

第一個選擇性CDK4/6抑制劑帕博西尼于2004年被首次報道，隨后瑞博西尼和阿貝西利相繼出現。這些小分子能在低納摩爾濃度范圍內抑制CDK4/6催化活性，對其他CDK功能的活性較低。在結構上，瑞博西尼和帕博西尼相當相似，其在各種實驗中的選擇性特征也相似。相比之下，阿貝西利不僅抑制細胞周期依賴性激酶（CDK2），還抑制非細胞周期依賴性激酶（如DYRK1A, GSK3B, CaMKII），因此在較高劑量下產生不同的功能結果。

在敏感模型中，CDK4/6抑制劑通過抑制CDK4/6，從而維持去磷酸化的RB及相關蛋白。這導致對E2F活性的強烈抑制，限制了CDK2活性及其他細胞周期進程所需的基因表達，從而產生G1期阻滯。這一事件對治療反應至關重要，因為RB1缺失或失活，或由替代CDK-周期蛋白介導的持續RB磷酸化，都會導致耐藥。短期反應通常表現為具有2N DNA含量的細胞周期阻滯，這在停藥后可逆轉，符合其主要為細胞抑制而非細胞毒性效應。

二、當前CDK4/6抑制劑的適應癥

1. 轉移性乳腺癌（MBC）?

帕博西尼、阿貝西利和瑞博西尼對CDK4、CDK6及其他“脫靶”激酶的親和力略有不同，這解釋了臨床試驗中觀察到的毒性差異及可能存在的療效微小差異。這三種化合物在聯合芳香化酶抑制劑治療既往未治療的ER?HER2? MBC患者時，均顯示出改善的無進展生存期（PFS）。然而，隨機試驗中觀察到的總生存期（OS）差異導致藥物使用從單純的帕博西尼轉向阿貝西利或瑞博西尼。

關鍵研究如PALOMA-2和PALOMA-3試驗證明，在芳香化酶抑制劑或選擇性雌激素受體降解劑氟維司群中加入CDK4/6抑制劑，與單獨內分泌治療相比，PFS大約延長了一倍，支持了FDA的批準。其他隨機III期研究也導致了瑞博西尼和阿貝西利在2017年的批準，對PFS的影響驚人地相似。值得注意的是，MONALEESA-7專門納入了絕經前患者，并證明了瑞博西尼聯合內分泌治療具有明確的OS獲益。RIGHT CHOICE試驗則探討了內分泌治療加瑞博西尼是否能為未治療的ER?HER2? MBC患者提供替代化療的選擇，結果顯示聯合治療組的PFS優于研究者選擇的聯合化療方案。

SONIA試驗表明，與同時使用帕博西尼和內分泌治療相比，先進行內分泌治療隨后使用帕博西尼（序貫治療）在PFS或OS上無統計學顯著差異。序貫治療組的累積毒性和成本低于同時治療組。此外，PACE和MAINTAIN試驗表明，在疾病進展后繼續使用相同的CDK4/6抑制劑（如維持帕博西尼）不如更換CDK4/6抑制劑（如從帕博西尼換用瑞博西尼）更能延長PFS。

2. 高危ER?HER2?乳腺癌

阿貝西利和瑞博西尼現已獲批，并被納入指南，用于高危ER?HER2?乳腺癌患者的輔助治療。monarchE（阿貝西利）和NATALEE（瑞博西尼）試驗均證明，聯合內分泌治療時無侵襲性疾病生存期增加，而帕博西尼（PALLAS）則未顯示此獲益。輔助帕博西尼的使用也未改善OS（5年OS 92.6% vs 93.2%）。相比之下，輔助阿貝西利的使用與7年OS改善1.8%相關。輔助設置中結果的差異可能反映了研究人群基線風險、治療依從性的差異，以及風險富集、數據處理和分析方法的影響。

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三、CDK4/6抑制劑的耐藥機制

在過去十年中，廣泛的臨床前和臨床發現揭示了腫瘤細胞逃避對CDK4/6經典依賴性的多種機制。主要的耐藥途徑如下圖所示。

1. RB1缺失與細胞周期節點失調

初期臨床前研究確定了明確的耐藥驅動因素，最顯著的是腫瘤中RB1的缺失總是導致對CDK4/6抑制劑的耐藥。缺乏RB1的腫瘤通常顯示內源性CDK4/6抑制劑p16INK4A的高表達水平，反映了一種補償性反饋反應。由于這些細胞失去了RB1，p16INK4A或藥物性CDK4/6抑制的抑制效應無功能性后果，因為沒有RB介導細胞周期阻滯。

細胞周期節點的失調是CDK4/6抑制劑耐藥的常見驅動因素。CDK6表達的失調 可通過抑制HIPPO通路和基因擴增發生，與對CDK4/6抑制劑的敏感性降低相關。AMBRA1的缺失導致cyclin D1蛋白穩定化，從而產生蛋白積累。此事件可通過促進CDK2–cyclin D1復合物繞過對CDK4/6抑制劑的反應。

2. CDK2活性的代償

在許多情況下，CDK2活性可以代償CDK4/6。CDK2活性的失調可通過cyclin E的高表達或CCNE1擴增發生。這些事件增加了CDK2–cyclin E復合物，也能克服內源性CDK2抑制劑（如p27KIP1和p21CIP1），產生更多的催化活性。這些事件是與CDK4/6抑制耐藥相關的關鍵機制。許多CCNE1擴增的腫瘤表達高水平的p16INK4A，使這些腫瘤對CDK4/6抑制耐藥。

3. 上游信號通路與DNA損傷反應

盡管有絲分裂信號級聯通常被認為是CDK4/6的上游，但多種通路的失調可改變對CDK4/6抑制劑的敏感性。例如KRAS、PDK1、PTEN或ER等信號通路的擾動。此外，有證據表明BRCA1和/或BRCA2突變與接受內分泌治療加CDK4/6抑制劑治療的患者PFS較短相關。一項薈萃分析顯示，在早期和轉移性疾病設置中，攜帶BRCA1或BRCA2突變的患者PFS和OS較短。

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四、CDK抑制劑的組合策略

多種耐藥機制及臨床前數據表明，新的組合策略可能延長反應的持久性或擴大CDK4/6抑制劑的使用范圍。

1. 乳腺癌中的組合擴展

除內分泌治療外，CDK4/6抑制劑與靶向HER2和PIK3CA的靶向藥物存在強效且成熟的協同作用。INAVO120試驗評估了在PIK3CA突變ER?HER2? MBC患者中，將inavolisib（一種α選擇性PI3K抑制劑）加入帕博西尼加氟維司群的效果。三藥組合顯著改善了PFS?；谶@些發現，該方案已獲FDA批準。

PATINA試驗顯示，對于轉移性ER?HER2? MBC患者，在HER2靶向誘導治療后穩定的患者中，加入帕博西尼可顯著延長PFS。SERENA-6試驗則探索了在檢測到ESR1突變但無影像學進展時，將內分泌治療骨架更換為camizestrant（一種口服SERD），結果顯示更換方案組的PFS優于繼續接受芳香化酶抑制劑組。

2. 與其他靶向療法的相互作用

CDK4/6抑制劑與大量靶向致癌通路的療法產生正向相互作用?？傮w上，合作機制被視為垂直通路抑制。靶向藥物本身作用于致癌驅動因子，可限制細胞周期。CDK4/6抑制劑可增強對靶向治療的細胞抑制反應，并在某些設置下逆轉獲得性耐藥特征。

這些藥物包括靶向AKT和mTOR信號通路的FDA批準藥物，并與這些激酶的抑制劑合作。例如，VIKTORIA1和CAPItello-292研究正在評估gedatolisib和capivasertib與CDK4/6抑制劑的組合。CDK4/6抑制劑還與經典RAS通路（RAS, BRAF, MEK, ERK）抑制劑強效合作，并在耐藥情況下恢復敏感性。

3. 與化療的復雜相互作用

化療仍是大多數癌癥治療的基石，將CDK4/6抑制劑與化療聯合可能顯著擴大其應用范圍。然而，兩者相互作用復雜。臨床前研究中觀察到療效降低，因為CDK4/6抑制劑誘導細胞周期阻滯，可能降低腫瘤細胞對作用于活躍分裂細胞的藥物的敏感性。反之，化療藥物可誘導p21CIP1并在適當調度下與CDK4/6抑制劑合作。

觀察到化療與CDK4/6抑制劑之間的拮抗作用，在特定化療方案背景下具有骨髓保護效應。這一發現導致了CDK4/6抑制劑Trilaciclib的開發，其作為靜脈給藥、短效藥物，專門減輕化療毒性。多項研究顯示，加入Trilaciclib降低了骨髓抑制發生率。這促使FDA于2021年批準Trilaciclib用于減少廣泛期小細胞肺癌患者的化療誘導骨髓抑制。

4. 與免疫調節療法的組合

臨床前研究顯示CDK4/6抑制劑與免疫檢查點抑制劑有強效相互作用。然而，早期臨床試驗（如瑞博西尼聯合PD1抑制劑spartalizumab、阿貝西利聯合pembrolizumab）因毒性問題（如轉氨酶升高）而受阻。但在PACE研究中，帕博西尼、氟維司群與PDL1抑制劑avelumab的組合并未引起相同程度的毒性。

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五、下一代CDK抑制劑

相關發現推動了新一代選擇性靶向CDK4或CDK2抑制劑的發展。

1. CDK4選擇性抑制劑

FDA批準的CDK4/6抑制劑對CDK4和CDK6均有顯著活性。有觀點認為，這些藥物誘導的中性粒細胞減少癥是通過CDK6抑制引起的。CDK6耗竭在小鼠模型中對造血有廣泛影響，類似于帕博西尼和瑞博西尼的毒性特征。首個開發并在臨床應用中出現的CDK4選擇性抑制劑是Atirmociclib（PF-07220060）。其臨床前特征顯示，其對CDK4-cyclin D1的抑制常數約為CDK6-cyclin D3的25倍，選擇性遠高于CDK4/6抑制劑。這產生更高的治療窗口，保留更多髓系細胞。Atirmociclib在各種模型中表現出強效抗腫瘤活性，包括對CDK4/6抑制劑看似耐藥的模型。

2. CDK2選擇性抑制劑

CDK2是ER?HER2?乳腺癌中對CDK4/6抑制劑產生耐藥的主要軸，也可能是其他CDK4/6抑制劑無效癌癥類型（如胰腺癌）反應微弱的基礎。CCNE1擴增和cyclin E過表達與耐藥和不良預后相關。催化性抑制劑，如Tegtociclib（PF-07104091）、INX-315和BLU-222，在CCNE1擴增模型中導致G1/G0阻滯。這種表型反應與這些模型中預先存在的CDK4/6抑制有關，歸因于內源性CDK4/6抑制劑p16INK4A的高表達。這說明了腫瘤選擇性脆弱性，對于選擇CDK2選擇性抑制劑治療的腫瘤尤為重要。CDK2抑制與CDK4/6抑制劑協同作用，在多種模型中誘導更深刻的疾病控制。

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六、生物標志物策略

盡管CDK4/6抑制劑的作用機制明確，但其臨床使用目前尚未受特定生物標志物指導。

1. 遺傳分析

pooled ctDNA 分析表明，CDKN2A、CDKN2B、CDKN2C和RB1的缺失與瑞博西尼相對于安慰劑無獲益相關。這些數據與RB1缺失在瑞博西尼治療進展后富集的發現一致。RB1缺失，雖然罕見，預測了ER?HER2?乳腺癌中對CDK4/6抑制劑缺乏反應。

ESR1突變與內分泌治療耐藥相關，并在接受CDK4/6抑制劑和內分泌治療的腫瘤進展過程中富集。然而，III期臨床研究尚未證明ESR1突變對CDK4/6抑制劑耐藥。TP53突變狀態在PALOMA-3試驗中與不良治療反應相關。分析顯示，TP53突變通常與在CDK4/6抑制劑治療上持續時間較短的腫瘤相關。

2. 基因表達分析

PALOMA-3、PEARL和其他臨床研究發現，CCNE1過表達與CDK4/6抑制劑反應不良特別相關。Cyclin E表達在POP和NeoPalAna新輔助臨床試驗中與抗增殖反應減弱相關。內在亞型和預后生物標志物面板通常捕獲ER信號傳導和細胞周期相關基因表達。聚合分析表明，ER信號傳導相關基因的高表達與較長反應相關，而細胞周期調節基因的高表達與較短反應持續時間相關。

3. 動態反應標志物

循環胸苷激酶活性可作為腫瘤內細胞周期抑制的替代指標。當CDK4/6或其他抑制劑產生G1阻滯時，循環中的TKa水平下降，證明是可靠的藥效學標志物。這些發現導致FDA批準TKa測量作為指導治療決策的工具。

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結語

基于大量臨床前和臨床數據，預計CDK抑制劑將繼續是腫瘤治療的關鍵策略，可能擴大使用范圍。過去十年大大增加了對反應和耐藥機制、臨床適應癥、新組合及推定生物標志物的理解。

盡管取得了進展，除了內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑治療ER?HER2?乳腺癌的范式外，幾乎沒有發生實質性改變。然而，未來幾年可能會有實質性的臨床進展。隨著多項試驗推進靶向治療，很可能會出現多種基于CDK4/6抑制劑的治療選擇。此外，新一代CDK抑制劑，包括CDK4選擇性抑制劑和CDK2選擇性抑制劑，將很可能出現。

CDK2抑制劑似乎有望成為CCNE1擴增腫瘤的治療藥物，這些腫瘤對CDK4/6抑制劑耐藥。鑒于大量的制藥投資，許多新藥可能在未來幾年進入臨床。

參考資料：

The evolving landscape of CDK inhibitor use in breast cancer therapy and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2026 Apr 27.

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