【里程碑】全球首款5個月抗VEGF眼藥憑什么出圈？

近日，再生元制藥（Regeneron Pharmaceuticals, Inc.，下稱“再生元”）宣布，阿柏西普8mg（Eylea HD）獲得FDA批準延長給藥間隔至每5個月1次（每20周1次），覆蓋的適應癥為濕性年齡相關性黃斑變性（wAMD）和糖尿病性黃斑水腫（DME）。這兩類患者可以在成功完成一年初始治療后延長給藥間隔。此次批準后，該產品成為了第一個給藥間隔可達到每5個月1次的眼科抗VEGF療法。

01

融合蛋白，促成更長眼內半衰期

阿柏西普是一種重組融合蛋白，由人血管內皮生長因子（VEGF）受體1和2的胞外結構域與人IgG1的Fc結構域融合而成。這一結構與傳統的單抗類藥物有著本質區別。

首先，在靶點覆蓋范圍上，阿柏西普作為VEGF受體-Fc融合蛋白，能夠與VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子（PlGF）等多種配體結合，而第一代抗VEGF藥物雷珠單抗主要靶向VEGF-A。這種更廣泛的靶點覆蓋，理論上能夠實現更全面的病理性血管生成抑制。

其次，在親和力上，阿柏西普與VEGF-A的結合親和力（Kd約為0.5pM）顯著高于雷珠單抗（Kd約為19pM）和貝伐珠單抗（Kd約為58pM）。高親和力意味著更少的藥物分子可以實現同等甚至更強的生物學效應。

更為關鍵的是，Fc融合蛋白結構賦予了阿柏西普更長的眼內半衰期。根據文獻報道，阿柏西普在玻璃體腔內的半衰期約為9-10天，顯著長于雷珠單抗的約3天。這正是阿柏西普從上市之初就能實現每2個月給藥一次，而雷珠單抗需要每月給藥的分子基礎。

阿柏西普8mg的研發思路更為直接——在保持原有分子結構不變的前提下，將藥物濃度從40mg/ml提升至114.3mg/ml，單次注射劑量從2mg增至8mg。通過4倍摩爾劑量的提升，進一步延長藥物在眼內的有效作用時間，從而支持更長的給藥間隔。

02

96周數據驗證長效給藥安全有效性

此次FDA批準延長給藥間隔至5個月，主要基于兩項全球性III期臨床試驗——PULSAR（wAMD）和PHOTON（DME）的96周數據。

PULSAR研究納入1009例初治wAMD患者，隨機分為三組：阿柏西普8mg每12周組、阿柏西普8mg每16周組，以及阿柏西普2mg每8周組。所有患者均先接受3次初始每月負荷劑量治療。

關鍵的設計特點是：自第52周起，8mg組患者的給藥間隔可根據預設的劑量調整標準進行延長，最大可達每24周（6個月）一次。這使研究者能夠探索在個體化治療策略下，患者究竟能將注射間隔拉多長。

96周數據顯示，在最佳矯正視力（BCVA）改善方面，8mg組與2mg組相當。8q12組、8q16組和2q8組從基線的BCVA平均變化分別為+5.6、+5.5和+6.6個字母，8mg組與2mg組的差異達到了預設的非劣效性標準。

這意味著，在接受更少注射次數的前提下，8mg組患者的視力獲益并未打折扣。

在解剖學改善方面，8mg組顯示出更優的積液清除效果。第16周時（即完成3次負荷劑量后），8mg組實現視網膜中心凹無積液的患者比例為63%，顯著優于2mg組的52%。這是一個值得注意的信號——在負荷劑量階段，更高劑量的藥物在抑制血管滲漏方面起效更快。

PULSAR研究的96周數據顯示了給藥間隔延長的可行性。

在8q16組（隨機分配至每16周組）完成96周治療的患者中，78%的患者最終給藥間隔≥16周，53%的患者達到≥20周，31%的患者達到24周。

在DME適應癥的PHOTON研究中，72%的患者在96周時達到≥16周給藥間隔，44%達到≥20周。

PULSAR 研究中的療效結果

從注射次數看，96周期間，8q16組患者平均僅接受8.2次注射，而2q8組患者平均接受12.8次注射。這意味著在2年的治療周期中，8mg方案減少了約36%的注射次數。

兩項研究中，阿柏西普8mg的安全性特征與2mg版本一致，未發現新的安全信號。眼部不良事件發生率在各治療組間相似。

03

間隔延長，專利懸崖前的戰略防御

阿柏西普2mg（Eylea）是再生元和拜耳的王牌產品。2022年，Eylea全球銷售額達96.47億美元，位列全球暢銷藥第10名。其中美國市場貢獻62.65億美元，美國以外市場貢獻33.83億美元。

然而，Eylea的核心活性成分專利已在多個國家和地區到期。2020年，中國關鍵活性成分專利到期；其他國家和地區的專利保護也相繼面臨到期。據藥智數據，全球已有超過10個阿柏西普生物類似藥處于臨床III期及以上階段，齊魯制藥的類似藥已于2022年提交注冊申請。

面對生物類似藥的競爭，原研企業的應對策略無非三條：擴大適應癥、延長專利保護期、推出迭代產品。阿柏西普8mg正是第三條路徑的核心載體。

阿柏西普8mg的商業邏輯可以拆解為三個層面。

第一，延長給藥間隔本身就是一種差異化壁壘。在眼科抗VEGF領域，給藥頻次是影響患者選擇的關鍵因素。能夠實現5個月間隔的阿柏西普8mg，在便利性上已與每月或每2個月注射的競品拉開明顯差距。這種便利性優勢有助于在生物類似藥涌入市場時，維持原研產品的溢價能力和處方偏好。

第二，“劑型升級”策略延長產品生命周期。從2mg到8mg實際上是一種“劑量升級”策略。這種策略下，新規格的審批路徑相對順暢（基于已有安全性和有效性數據），同時能夠通過新的專利（如制劑專利、使用方法專利）延長市場獨占期。這與制藥行業常見的緩釋制劑迭代策略有類似之處。

第三，個體化給藥方案能夠強化醫生和患者黏性。PULSAR研究中采用的劑量調整方案，允許醫生根據患者的疾病活動度個體化地延長或縮短給藥間隔。這種“治療-評估-調整”的模式與臨床實踐中廣泛采用的治療并延長（Treat and Extend）策略高度契合。一旦醫生和患者適應了這種個體化方案，切換到其他產品的轉換成本就會顯著提高。

不過，在眼科抗VEGF領域，阿柏西普并非唯一的“延長給藥間隔”選手。羅氏/諾華的faricimab（Vabysmo）是一款靶向VEGF-A和Ang-2的雙特異性抗體，已于2022年獲批，可實現每4個月給藥一次。2024年，faricimab的全球銷售額已超過30億美元，增長勢頭強勁。

而阿柏西普8mg的優勢在于：分子機制更成熟（融合蛋白技術已應用超過10年），安全性數據更充分（全球超過8500萬支注射經驗），且給藥間隔向半年邁進。不過，faricimab也在推進更長的給藥間隔研究，雙方的“間隔競賽”仍在繼續。

此外，阿柏西普8mg（艾力雅?8mg）已于2025年5月在中國獲批上市，用于治療nAMD，初始3個月每月注射一次，隨后可延長至每4個月一次。但此次FDA批準的5個月方案尚未在中國獲批。考慮到中國市場的醫保支付壓力大、患者依從性問題突出、生物類似藥競爭激烈等因素，5個月間隔方案在中國的落地速度和定價策略，將直接影響阿柏西普在中國市場的生命周期。

如果您想對接文章中提到的項目，或您的項目想被動脈網報道，或者發布融資新聞，請與我們聯系；也可加入動脈網行業社群，結交更多志同道合的好友。

聲明：動脈網所刊載內容之知識產權為動脈網及相關權利人專屬所有或持有。未經許可，禁止進行轉載、摘編、復制及建立鏡像等任何使用。文中如果涉及企業信息和數據，均由受訪者向分析師提供并確認。