丙肝疫苗研發卡在哪？Nature 頂刊給了這些破局答案

來源：市場資訊

（來源：藥時空）

一、有了特效藥，為啥我們還死磕丙肝疫苗？

全球近5000 萬人感染 HCV，每年約 100 萬新增感染、24.2 萬人因此死亡。它主要通過血液傳播，共用針頭、不安全醫療操作、高危性行為都是主要傳播途徑，還存在母嬰傳播風險。

很多人疑惑，丙肝有直接抗病毒藥物（DAA），治愈率超 95%，為啥非要做疫苗？其實真相很扎心，全球新感染的速度，早已遠遠超過患者被治愈的速度。

DAA 的普及還有太多現實阻礙。中低收入國家的患者大多買不起高價藥，還有專利限制、醫療基建不足的問題。同時，病毒還會出現耐藥突變，特效藥從來不是萬能的。

更關鍵的是，高危人群就算被治愈，也極易再次感染。DAA 清除病毒后，人體免疫應答沒法恢復到自發清除病毒的水平，身體始終沒有建立起長期防御屏障。

就像咱們平時感冒，吃藥能治好當下的癥狀，卻沒法幫身體建起長期防護。疫苗的作用，就是讓免疫系統提前 “認識” 病毒，真遇到入侵時，能第一時間把病毒清除。

二、疫苗研發的核心：找對免疫系統的 “攻擊靶點”

做疫苗，本質就是給免疫系統找精準的 “靶子”。HCV 感染后，約 25% 的人能自發清除病毒，靠的就是強勁的體液免疫和細胞免疫，疫苗設計的核心，就是復刻這種天然保護力。

體液免疫的核心，是誘導出廣譜中和抗體（bNAbs）。它的核心靶點是 HCV 的E1E2 包膜糖蛋白，尤其是 E2 蛋白。病毒正是靠這兩個蛋白結合肝細胞的 CD81 受體，完成細胞入侵。

E2 蛋白里有多個高度保守的表位，是廣譜中和抗體的核心結合位點，包括AS412、AS434、AR3等區域。這些位點在不同病毒基因型里高度保守，也是結構疫苗設計的核心錨點。

但病毒也極其 “狡猾”。E2 蛋白的HVR1 高變區，就是典型的免疫誘餌。它不僅變異極快，還會屏蔽保守的中和表位，讓抗體找不到攻擊靶點，這也是疫苗研發的核心難點之一。

表 1 HCV 包膜蛋白表位及對應中和抗體

除了體液免疫，細胞免疫更是控制病毒的關鍵。能自發清除病毒的人群，都有強勁、廣譜的 CD4 + 和 CD8+T 細胞應答。T 細胞能直接殺死被感染的肝細胞，還能分泌抗病毒細胞因子。

T 細胞疫苗的核心靶點，是 HCV 的非結構蛋白，包括 NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B。這些蛋白對病毒復制至關重要，里面有大量保守的 T 細胞表位，變異會讓病毒失去活性，很難發生免疫逃逸。

宿主遺傳因素也直接影響感染結局。IFNL 基因多態性、HLA 單倍型，和病毒清除概率強相關。比如 HLA-B27、B57 等位基因，能顯著提升自發清除率，也給疫苗設計提供了關鍵思路。

三、當下的 HCV 疫苗研發，都有哪些靠譜路線？

目前 HCV 疫苗研發管線已經非常豐富，不同技術路線各有優勢，從傳統滅活疫苗到當下火熱的 mRNA 疫苗，都有亮眼的臨床前和臨床數據。

滅活全病毒疫苗是經典路線，能誘導跨基因型的廣譜中和抗體，同時激活體液和細胞免疫，在動物模型里，效果遠超重組蛋白疫苗。

亞單位疫苗是研發最成熟的路線之一，核心用 E1E2 蛋白作為免疫原，搭配新型佐劑，能誘導強勁的中和抗體。多價亞單位疫苗可解決病毒基因型多樣性問題，目前已進入 I 期臨床。

病毒載體疫苗的核心優勢是誘導超強 T 細胞應答。常用的 ChAd3+MVA 異源初免 - 加強方案，能誘導持久的 HCV 特異性 T 細胞記憶，目前已完成 II 期臨床試驗。

病毒樣顆粒（VLP）疫苗已在乙肝、HPV 上驗證成功，能把病毒抗原以天然結構展示，同時激活體液和細胞免疫，四價 VLP 疫苗已在動物模型中實現多基因型保護。

mRNA 疫苗是當下最受關注的路線。新冠疫情讓這項技術完全成熟，它能快速設計生產，還能在一個制劑里整合多個基因型抗原，完美適配 HCV 高變異特性，臨床前數據表現亮眼。

表2 全球 HCV 疫苗候選管線匯總

四、研發的 “攔路虎”，我們該怎么破局？

HCV 疫苗研發多年未成功，核心有三大攔路虎。第一個就是病毒超高的遺傳多樣性，它有 8 個主要基因型、100 多個亞型，變異率和流感相當，遠超乙肝和 HIV，廣譜疫苗研發難度極大。

第二個難點，是保護性免疫標志物不明確。我們到底需要多高的抗體滴度、多強的 T 細胞應答才能實現保護，目前沒有統一答案，也沒有標準化檢測方法，很難橫向對比不同疫苗的效果。

第三個難點，是缺乏靠譜的體內模型。黑猩猩是唯一能被 HCV 感染的非人靈長類，如今因倫理問題禁用。人源化肝臟小鼠有免疫缺陷，沒法評價疫苗的免疫保護效果，給研發造成巨大阻礙。

其實破局方向，頂刊里也給得很明確。首先用結構疫苗學 + AI 大模型，設計能穩定展示保守表位的免疫原，精準誘導廣譜中和抗體，避開病毒的免疫誘餌。

然后是建立標準化的免疫檢測體系，統一中和抗體、T 細胞應答的檢測方法和參考品，讓不同實驗室的研究結果可橫向對比，大幅加快研發效率。

還有受控人體感染模型（CHIM），在嚴格的倫理和安全管控下，給健康志愿者感染特征明確的 HCV 毒株，能快速拿到疫苗保護力數據，大幅縮短研發周期，是未來的關鍵方向。

每次看這類綜述都感觸很深，我們總覺得丙肝有特效藥就萬事大吉，可在世界的很多角落，還有千萬人被這個病毒困擾。

疫苗，從來都是人類消滅傳染病最有力的武器。從天花到脊灰，再到乙肝，都是如此。看著這些不斷迭代的技術和突破，我始終相信，有效的丙肝疫苗，離我們真的不遠了。

也建議大家多關注這類被忽視的傳染病研發進展，每一次小小的科研突破，最終都會匯聚成改變人類健康的巨大力量。