難治性癲癇是一種對常規藥物反應差、反復發作的嚴重腦部疾病，患者常常面臨認知下降、生活質量受損等問題?？茖W家一直想弄清楚：為什么有些人的癲癇“治不好”？除了神經元異常放電，身體內部的“化學環境”是否也出了問題。

基于此，海南醫學院第一附屬醫院李其富等研究團隊在《Neurobiology of Disease》雜志發表了“Metabolomics-driven exploration of sphingosine 1-phosphate mechanisms in refractory epilepsy”揭示了基于代謝組學探索1-磷酸鞘氨醇在難治性癲癇中的作用機制。

作者結合臨床代謝組學與細胞、動物模型，發現ACER3/SphK1/S1P軸在難治性癲癇中顯著失調，其下調導致鞘脂代謝異常，進而破壞線粒體結構與功能，加劇神經元過度興奮和損傷。研究揭示了鞘脂代謝紊亂在疾病發生發展中的關鍵作用，為開發靶向S1P通路的精準治療策略提供了理論基礎。

圖一 兩組間血清組成的比較分析

研究人員對難治性癲癇患者與健康對照者的血清代謝物進行了系統性分類與定量分析。

主成分分析（PCA）和正交偏最小二乘判別分析（OPLS-DA）均顯示兩組樣本明顯分離，表明兩者存在顯著的代謝差異。結合變量重要性投影（VIP）值和t檢驗P值，共鑒定出979種差異代謝物，其中389種上調、590種下調。值得注意的是，鞘脂代謝通路在癲癇患者中顯著紊亂，關鍵代謝物如1-磷酸鞘氨醇（S1P）、鞘氨醇和鞘氨醇堿在血清中明顯下調。

KEGG通路富集分析進一步揭示，包括鞘脂代謝、ABC轉運蛋白和核苷酸代謝在內的15條通路顯著富集，其中鞘脂通路不僅富集程度高，差異代謝物數量多且整體呈下調趨勢。差異豐度評分與拓撲分析也一致支持鞘脂代謝在疾病中的核心地位。特別是S1P水平的顯著降低，提示其在難治性癲癇發病機制中可能扮演關鍵調控角色。

圖二 ACER3/SphK1/S1P通路對游離鎂誘導的 HT22細胞異常動作電位發放和凋亡的保護作用

為評估ACER3/SphK1/S1P軸在癲癇中的作用，作者在HT22神經元細胞中通過慢病毒載體調控ACER3和/或SphK1的表達并建立低鎂誘導的癲癇模型。

結果顯示，成功構建的癲癇細胞表現出典型的自發性、重復性癲癇樣放電。與癲癇對照組相比，ACER3+/SphK1+組及僅上調SphK1組的異常動作電位頻率顯著降低，而ACER3-/SphK1-組或單獨下調SphK1組則放電加??；值得注意的是，外源補充S1P可有效緩解ACER3-/SphK1-組的異常放電。

細胞存活實驗顯示，ACER3-/SphK1-組存活率最低，而補充S1P后顯著改善，表明S1P缺失是導致細胞死亡的關鍵機制。此外，ACER3+/SphK1+組和ACER3-/SphK1-/S1P組的細胞凋亡率更低，線粒體結構更完整（透射電鏡顯示膜完整、嵴清晰），而ACER3-/SphK1-組線粒體損傷最嚴重，表現為膜破裂、嵴紊亂和空泡化。蛋白分析進一步證實，保護性蛋白Bcl-2在S1P存在時上調，而促凋亡因子Caspase-3、Bax及線粒體相關蛋白MFN1、Tim23、COX IV則下調。

綜上，ACER3/SphK1通路通過調控S1P水平，在癲癇模型中發揮關鍵的神經保護作用，其機制涉及抑制異常放電、維持線粒體穩態并減少細胞凋亡。

圖三 S1P在慢性癲癇小鼠認知與記憶調控中的重要作用

研究人員通過Morris水迷宮、曠場實驗（）和新物體識別實驗評估了ACER3/SphK1通路及其代謝產物S1P對慢性癲癇小鼠學習、記憶和焦慮的影響。

結果顯示：

ACER3+/SphK1+組和補充S1P的ACER3-/SphK1-組小鼠在水迷宮中穿越平臺次數更多、在目標象限停留更久，在新物體識別中也更“認生”（探索新物體時間更長），說明學習記憶能力改善；

它們在曠場中央區域活動更多，表明焦慮減輕；

而未補充S1P的ACER3-/SphK1-組 表現最差：記憶力弱、更焦慮、探索行為減少。

簡言之：S1P能有效緩解癲癇引起的認知障礙和焦慮，而ACER3/SphK1通路是其關鍵調控者。

總結

總體而言，S1P可通過溫和減輕線粒體功能和結構損傷來緩解神經元凋亡，從而調控癲癇發作并改善與癲癇相關的認知、情緒和行為異常。作為鞘脂代謝中ACER3/SphK1的關鍵下游產物，ACER3和SphK1表達降低可能促進癲癇的發生發展。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.nbd.2025.106953

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