導讀

近日，浙江大學李承喜團隊與新加坡國立大學姚少欽團隊合作，在Angewandte Chemie International Edition在線發(fā)表題為“SPECTRAL: An Intelligent and Ultra-Sensitive Photonic Hydrogel Platform for Biomarker-Based Cancer Prediction”的研究論文。該工作構(gòu)建了一種面向液體活檢的智能光子水凝膠檢測平臺SPECTRAL，將肽核酸（PNA）探針、光子晶體水凝膠、等溫擴增、智能圖像識別和云端機器學習分析集成在一張芯片上，為多癌種早期篩查提供了一種低儀器依賴、可視化、可擴展的新思路。

圖1 SPECTRAL平臺總體流程：血漿樣本、PNA/PCH芯片、多模態(tài)信號、云端AI分析與結(jié)果輸出。

為什么選擇PNA：讓水凝膠真正“感知”核酸雜交

循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）是癌癥早篩和動態(tài)監(jiān)測的重要液體活檢標志物，但其豐度低、突變位點分散、樣本背景復雜，對檢測平臺的靈敏度、特異性和多重檢測能力提出了極高要求。傳統(tǒng)DNA探針帶有負電荷，固定在水凝膠中時容易引發(fā)預膨脹，導致雜交后體積變化和光學信號變?nèi)酰煌瑫r，DNA探針在復雜生物樣本中的穩(wěn)定性也受到限制。

研究團隊采用電中性的肽核酸（PNA）作為識別單元。PNA保留了與DNA/RNA互補配對的能力，但其N-(2-aminoethyl)glycine骨架不帶磷酸負電荷。換句話說，PNA在水凝膠中先讓材料保持更緊湊的初始狀態(tài)；一旦與目標核酸雜交，體系電荷狀態(tài)發(fā)生變化，水凝膠晶格膨脹，衍射波長和顏色隨之改變。這個“分子識別—材料膨脹—光學讀出”的鏈條，使SPECTRAL能夠把看不見的ctDNA突變轉(zhuǎn)化為可被儀器甚至手機圖像捕捉的信號。

自動化合成奠定SPECTRAL多靶標檢測的規(guī)模化基礎

如果只檢測一個突變位點，手工合成少量探針或許足夠；但真正面向多癌種篩查時，平臺需要的是成百上千條序列可控、質(zhì)量穩(wěn)定、可批量制備的核酸探針。PNA合成具有明顯的序列依賴性，困難序列容易出現(xiàn)低產(chǎn)率、低純度和重復性不足，這長期限制了PNA在高通量檢測和臨床轉(zhuǎn)化中的應用。

李承喜課題組長期圍繞“AI設計-自動化合成-高通量應用”的閉環(huán)開展研究，發(fā)展了面向多肽、核酸、蛋白質(zhì)及其偶聯(lián)物的自動化流動合成技術，并將機器學習引入PNA合成難度預測和序列優(yōu)化。本工作延續(xù)了這一方向：研究團隊利用自主研發(fā)的自動化核酸合成平臺完成單體遞送、偶聯(lián)和在線UV監(jiān)測等流程，單條核酸鏈約3小時即可完成合成。通過這一平臺，團隊進一步構(gòu)建了面向結(jié)直腸癌、乳腺癌和肺癌相關突變的205條PNA核酸探針庫。這一步的意義在于，SPECTRAL不是依賴少數(shù)“漂亮樣品”的傳感演示，而是建立在可規(guī)模化、可重復的探針制造能力之上。自動化合成把核酸傳感從“做一個探針”推進到“做一個探針庫”，也使后續(xù)的AI診斷模型擁有足夠豐富的分子輸入。

圖2 自動化流動合成與機器學習引導的PNA探針庫構(gòu)建，是205個ctDNA突變檢測面板的基礎。

AI設計讓PNA探針庫從“能合成”走向“好合成、可檢測”

PNA探針的難點不僅在于能不能合成，還在于如何在保持突變識別能力的同時提高合成可行性。研究團隊基于隨機選擇序列的實測產(chǎn)率，訓練了機器學習分類模型，以序列長度和堿基組成為輸入特征，預測不同核酸序列的合成難度。對于模型判定為低產(chǎn)率的序列，團隊進行理性截短和重新設計，在維持ctDNA互補識別的同時顯著改善粗產(chǎn)物純度。

這一策略體現(xiàn)了“AI設計核酸”的核心價值：模型并非簡單替代化學家的判斷，而是把經(jīng)驗中難以量化的序列—合成關系轉(zhuǎn)化為可計算、可迭代的設計規(guī)則。對于未來更大規(guī)模的PNA探針庫、核酸藥物序列庫和核酸材料庫，這類“可合成性優(yōu)先”的AI設計將決定從算法到樣品的真實落地效率。

從分子信號到診斷結(jié)果：一張芯片整合205個ctDNA突變和8種蛋白標志物

在檢測端，SPECTRAL將PNA功能化光子晶體水凝膠與熒光標記RPA擴增結(jié)合，實現(xiàn)了ctDNA信號的高靈敏放大。光子晶體增強熒光可顯著提升微弱信號；同時，水凝膠顏色、衍射峰、熒光圖像等多模態(tài)數(shù)據(jù)被進一步輸入卷積神經(jīng)網(wǎng)絡和云端機器學習模型，實現(xiàn)自動化濃度識別和癌種分類。

在單張SPECTRAL芯片上，研究團隊同時布局了205個ctDNA突變探針和8種蛋白標志物檢測單元。平臺可在約100分鐘內(nèi)完成從血漿樣本到AI分析結(jié)果輸出；在30例癌癥患者和10例健康對照的初步臨床樣本驗證中，該平臺實現(xiàn)了90.0%的特異性、86.7%的靈敏度和87.5%的總體準確率。值得注意的是，研究團隊也指出，當前樣本量仍有限，未來仍需更大隊列和更多早期樣本進一步驗證其臨床表現(xiàn)。

圖3 SPECTRAL在臨床樣本中的多癌種識別與AI輔助預測流程

從“自動化合成”到“智能診斷”的技術鏈條延伸

這項工作展示了一條從分子構(gòu)建到智能診斷的技術鏈條：以自動化合成為底座，以AI為設計和決策引擎，推動多肽、核酸及其雜合分子的快速構(gòu)建和功能應用。過去，自動化平臺主要解決“如何更快、更穩(wěn)定地合成復雜生物大分子”的問題；在SPECTRAL中，這一能力進一步進入了癌癥液體活檢場景，成為傳感芯片、探針庫構(gòu)建和AI診斷模型的前端基礎。因此，SPECTRAL的意義不僅是一種新的癌癥檢測芯片，更是一個“智能生物大分子制造+智能分析”的范式樣本：AI先幫助設計和優(yōu)化PNA探針，自動化平臺把設計快速轉(zhuǎn)化為實體探針庫，光子水凝膠把分子識別轉(zhuǎn)化為可視化信號，機器學習再把復雜信號轉(zhuǎn)化為診斷判斷。這個閉環(huán)為未來AI設計核酸藥物、自動化合成核酸庫、構(gòu)建個體化診斷芯片和分子篩選平臺提供了可借鑒的技術路徑。

論文信息

論文題目：SPECTRAL: An Intelligent and Ultra-Sensitive Photonic Hydrogel Platform for Biomarker-Based Cancer Prediction

發(fā)表期刊：Angewandte Chemie International Edition

論文DOI：10.1002/anie.7454058

作者信息：秦俊杰博士、楊星星博士為共同第一作者；新加坡國立大學姚少欽教授和浙江大學李承喜教授為共同通訊作者。