脂肪族胺的親核性使其與多種常見合成轉化不相容，傳統上需通過“保護 - 脫保護”策略 合成復雜含氮分子。然而，該策略存在合成效率低、脫保護步驟可能面臨意外挑戰等問題，尤其后期脫保護失敗可能導致前期努力白費。此外，丙烯酰胺類化合物是重要的藥用官能團（如共價抑制劑），傳統合成方法多在最后一步通過伯胺或仲胺與丙烯酰氯?；?/strong>實現，但易發生胺對丙烯酰胺產物的共軛加成，生成難以去除的偽二聚體雜質。

近期，默克公司的 Cade A. MacAllister等人 報道了在溫和條件下實現N-芐基叔胺無需脫芐的直接酰胺化反應，此方法以高收率和廣泛的官能團耐受性生成了藥用重要的丙烯酰胺以及多種其他酰胺。該方法易于實施，通過將其成功應用于敏感丙烯酰胺類活性藥物成分（API）的后期合成（包括 KRASG12C 抑制劑 MK-1084），展示了其實用性。【 Org. Lett.2026， https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c05384 】

反應條件優化

研究以1 - 芐基 - 4 - 苯基哌啶（1）與丙烯酰氯（2）為模型反應進行條件優化（文獻 Table 1A）。

添加劑：NaI是反應高效進行的關鍵，2.2 當量的 NaI 可使收率達 94%；減少 NaI 用量（1.1 當量）收率降至 20%，無 NaI 時收率為 0；用 NaBr 替代 NaI，收率僅 3%。

溶劑：MeCN是唯一優勢溶劑，收率 94%；使用二氯甲烷時收率僅 6%，其他極性溶劑可能因發生有害親核反應而不適宜。

堿：加入位阻較大的2,6- lutidine（1.0 當量）有利于反應；而吡啶會快速消耗丙烯酰氯，導致收率為 0。

底物電子效應：反應對芐基的電子效應不敏感，富電子（p-OMe）和缺電子（p-CN）芐基胺收率均為88%，與此前需富電子芐基胺才能實現類似反應的報道形成鮮明對比。

反應效率：優化條件下（N - 芐基胺 1.0 當量、酸氯 2.1 當量、NaI 2.2 當量、2,6- lutidine 1.0 當量、MeCN 為溶劑、室溫空氣氛圍），3 小時內芐基胺 1 可完全消耗，副產物極少，常規反應時間設為 16 小時以適配不同反應速率的底物。

底物范圍與反應選擇性

N - 芐基胺底物：研究涵蓋 29 個例子，收率 40%-99%，官能團耐受性廣泛。雙環含酮底物（4、5，與還原脫芐條件不相容）、螺環芳基溴（6）、腈（7）、烯烴（8）、苯胺（9）均能順利反應；芐基保護的吡咯烷（10-12）和無環胺（14-16）轉化效率相近，表明反應對胺氮周圍的局部結構不敏感。反應具有高選擇性，優先發生N-脫芐基而非 N - 脫甲基（如例子 12、16），Boc、O-芐基、酰胺類 N - 保護基（源自胺的芐基）可保持完整（如例子 13-15）；僅強親核官能團可能導致收率降低（如例子 12）。

酸氯底物：反應適用性擴展至多種酰氯類型，肉桂酰氯（17）、苯甲酰氯（18、19）、脂肪族酰氯（20、21）均為優良偶聯底物；多種雜環酰氯（22-24）收率良好至優異（僅路易斯堿性較強的底物存在過度?；瘑栴}）；全氟酸氯（25）雖親脂性極強，但在極性反應介質中仍能順利酰胺化；含SuFEx 結構的苯甲酰氯（26）可轉化為酰胺，為后續點擊化學衍生化提供可能。

藥物合成中的應用

該方法成功應用于多種敏感、多官能團藥物分子的后期合成。

KRASG12C 抑制劑 MK-1084（27）：傳統方法需兩步 Boc 脫保護 - 酰胺化序列，本方法從 N - 芐基胺前體一步合成，收率 76%。

JAK3 抑制劑 Ritlecitinib 前體（28）：傳統方法中仲胺?；滓虿皇芸氐?1,4 - 加成生成復雜副產物，需多步替代路線；本方法可高效合成該前體，無 1,4-加成雜質生成（僅需 Boc 保護避免過度?；?。

抗癌藥 Ibrutinib 前體（29）：Ibrutinib 通過活性丙烯酰胺 motif 發揮藥理作用，傳統路線需脫保護或暴露設計的丙烯酰胺結構；本方法以優異收率合成其直接前體，無烯烴鹵化相關雜質，Boc 保護可抑制苯胺氮的酰化。

反應機理探討

基于實驗現象提出可能機理：1、NaI 與 MeCN 的組合類似經典，利用 NaCl 與 NaI 的溶解度差異生成活性碘代烷親電試劑；碘鹽（NaI/KI/LiI）介導的酸氯酰化反應表明，酰碘可能是直接酰胺化的活性親電試劑（1H NMR 證實丙烯酰氯與 NaI 在 MeCN-d3 中快速建立生成丙烯酰碘的平衡）。

2、碘離子可能通過更強的親核性或在反應介質中的更高溶解度，介導酰銨中間體的脫芐基反應，芐基碘是唯一的芐基衍生副產物。

3、2,6- lutidine的作用是捕獲酰氯與微量水反應生成的 HCl，避免 HCl 質子化芐基胺而阻礙反應；嚴格干燥溶劑和試劑后，無額外堿也可實現完全轉化，但收率會降低。

目前暫無法排除其他機理可能性，原位 React IR 監測未觀察到潛在反應中間體，詳細機理研究仍在進行中。

反應操作

General Procedure B:An 8 mL vial equipped with a magnetic stir bar was charged with 1-benzyl-4 phenylpiperidine (251 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv), sodium iodide (330 mg, 2.20 mmol, 2.20 equiv), anhydrous MeCN (10 V), and 2,6-lutidine (116 μL, 1.00 mmol. 1.00 equiv). The reaction mixture was stirred, and the corresponding acid chloride (2.10 mmol, 2.10 equiv) was added to the mixture in one portion which produced a yellow suspension. The reaction was allowed to stir for 16 h at room temperature. Upon completion, the solvent was removed under reduced pressure and the crude oil was loaded directly onto silica for purification by column chromatography.

作者開發了一種操作簡單、條件溫和的酰胺化方法，該方法可將傳統用作鈍化中間體的N-芐基叔胺，一步轉化為高附加值的酰胺產物。該方法易于應用于復雜分子的合成，為丙烯酰胺類活性藥物成分（API）制備中的副產物生成問題提供了通用解決方案。對胺底物范圍的廣泛研究表明，該反應可輕松兼容多種官能團、環尺寸和正交保護基。酰氯的適用范圍同樣廣泛。

參考資料：Direct Amidation of Tertiary N?Benzylamines；Cade A. MacAllister, Yuan Jiang, and Aaron C. Sather*；Org. Lett.2026，

https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c05384