撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

眾所周知，睪丸在日復(fù)一日、有條不紊地產(chǎn)生數(shù)以億計(jì)的精子，這一過程被稱為精子發(fā)生（Spermatogenesis），即二倍體的精原干細(xì)胞向單倍體的精子有序轉(zhuǎn)變的過程。這一過程在睪丸的生精小管內(nèi)通過分化、減數(shù)分裂和形態(tài)重塑來實(shí)現(xiàn)，但其調(diào)控機(jī)制，目前仍不完全清楚。

2026 年 5 月 15 日，空間基因組學(xué)先驅(qū)、加州理工學(xué)院蔡龍教授等在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：The temporal architecture of the seminiferous epithelial cycle revealed by spatial transcriptomics 的研究論文。

該研究利用seqFISH+空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，首次高清“拍攝”睪丸內(nèi)精子發(fā)生的完整時(shí)空藍(lán)圖，并揭示了一個(gè)顛覆傳統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)——睪丸內(nèi)的支持細(xì)胞，自身就帶有一套內(nèi)在的“生物鐘”，主導(dǎo)著精子發(fā)生的周期性節(jié)律。

傳統(tǒng)認(rèn)知的瓶頸

精子發(fā)生（Spermatogenesis）是精原干細(xì)胞經(jīng)過復(fù)雜分化，最終形成精子的過程，這一過程發(fā)生在睪丸的生精小管內(nèi)，整個(gè)過程具有驚人的時(shí)空秩序性，被稱為“生精上皮周期”（seminiferous epithelial cycle）。

支持細(xì)胞（Sertoli cell）是位于睪丸生精小管內(nèi)的特殊體細(xì)胞，它們?yōu)榘l(fā)育中的精子提供營養(yǎng)和保護(hù)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，這個(gè)生精上皮周期是由發(fā)育中的生殖細(xì)胞“指揮”周圍的體細(xì)胞（特別是支持細(xì)胞）協(xié)同完成的。然而，由于技術(shù)限制，我們一直無法在完整組織中原位看清所有細(xì)胞類型（特別是數(shù)量稀少的支持細(xì)胞）是如何隨著時(shí)間變化而動(dòng)態(tài)協(xié)作的。

核心發(fā)現(xiàn)：支持細(xì)胞自帶“生物鐘”

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)采用了名為“seqFISH+”的空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)。簡單說，它能在不破壞組織結(jié)構(gòu)的條件下，同時(shí)檢測上千個(gè)基因在單個(gè)細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)位置，相當(dāng)于給整個(gè)睪丸組織拍了一張超高分辨率的“基因表達(dá)動(dòng)態(tài)視頻”。研究團(tuán)隊(duì)分析了超過 86 萬個(gè)細(xì)胞，精準(zhǔn)識別了 26 種細(xì)胞類型，并成功重建了生精上皮周期的完整時(shí)間線。

該研究中最令人驚訝的發(fā)現(xiàn)關(guān)乎支持細(xì)胞，這些細(xì)胞如同精子生產(chǎn)線的“保姆”和“架構(gòu)師”，為生殖細(xì)胞（精子）提供營養(yǎng)和支持。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，支持細(xì)胞的基因表達(dá)呈現(xiàn)出強(qiáng)烈的周期性波動(dòng)，并且這個(gè)波動(dòng)與生殖細(xì)胞的發(fā)育階段完美同步。

更關(guān)鍵的是，為了回答“這個(gè)周期性節(jié)律是誰給的”這個(gè)根本問題，研究團(tuán)隊(duì)清除了小鼠睪丸內(nèi)的生殖細(xì)胞。按傳統(tǒng)理論，失去“指揮者”（生殖細(xì)胞）的支持細(xì)胞周期性節(jié)律應(yīng)該徹底停止。但結(jié)果并非如此：即便在沒有生殖細(xì)胞的情況下，支持細(xì)胞依然保持著周期性的基因表達(dá)程序！雖然節(jié)律的幅度有所減弱，某些基因的波動(dòng)相位出現(xiàn)了偏移，但周期性的“骨架”依然清晰存在。

這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力地證明，支持細(xì)胞自身就擁有一個(gè)內(nèi)在的、自主的周期性節(jié)律程序，它構(gòu)成了精子發(fā)生周期的基線節(jié)律。

“許可信號”與“微調(diào)信號”

那么，這一內(nèi)在周期性節(jié)律如何與生殖細(xì)胞協(xié)同呢？研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)關(guān)鍵信號——

1、視黃酸是“許可信號”：視黃酸（RA）是已知的調(diào)控精子發(fā)生的關(guān)鍵分子。該研究發(fā)現(xiàn)，支持細(xì)胞自身會周期性地表達(dá)合成與降解視黃酸的酶。當(dāng)使用藥物抑制視黃酸合成后，支持細(xì)胞的周期運(yùn)轉(zhuǎn)會被“卡”在半途，無法推進(jìn)。這表明視黃酸并非周期性節(jié)律的“發(fā)起者”，而是周期得以向前推進(jìn)所必需的“許可信號”。

2、Wnt 信號是“微調(diào)信號”：通過分析細(xì)胞間的信號對話，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，Wnt 等信號通路在特定階段非常活躍。當(dāng)抑制 Wnt 信號時(shí)，支持細(xì)胞的周期性節(jié)律會出現(xiàn)類似生殖細(xì)胞缺失時(shí)的變化——基因表達(dá)的空間被壓縮，部分基因失同步。這說明，來自生殖細(xì)胞的信號（例如 Wnt）并不創(chuàng)造周期性節(jié)律，而是對支持細(xì)胞的內(nèi)在周期性節(jié)律進(jìn)行“微調(diào)”和強(qiáng)化，使其與精子發(fā)生過程精確同步。

精子發(fā)生的全新模型

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)整合模型——支持細(xì)胞通過其內(nèi)在的振蕩器產(chǎn)生基礎(chǔ)的周期性節(jié)律；視黃酸作為“許可信號”，允許周期循環(huán)向前；而發(fā)育中的精子則通過釋放 Wnt 等信號，對這個(gè)內(nèi)在節(jié)律進(jìn)行實(shí)時(shí)校準(zhǔn)和優(yōu)化，確保整個(gè)精子發(fā)生過程的協(xié)調(diào)一致。

這項(xiàng)研究不僅首次在單細(xì)胞分辨率下描繪了精子發(fā)生的完整時(shí)空藍(lán)圖，更重要的是，它改變了我們對睪丸組織時(shí)序調(diào)控的根本理解：周期性節(jié)律的“總指揮”可能就在支持細(xì)胞內(nèi)部。這一發(fā)現(xiàn)為理解男性不育癥（可能源于這種細(xì)胞周期性節(jié)律的紊亂）以及開發(fā)新的生育調(diào)控策略，提供了全新的理論基礎(chǔ)和潛在靶點(diǎn)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00471-X