廣泛中和抗體（bNAb）是艾滋病最有前景的新療法之一，有望放棄傳統(tǒng)的每日抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物劑量。在洛克菲勒大學(xué)一項(xiàng)近期臨床研究中，接受兩劑bNAbs的參與者維持了幾乎檢測不到的病毒載量長達(dá)20周，第三人則維持了約一年。這些結(jié)果暗示了病毒未來可能實(shí)現(xiàn)無治療、長期控制。

然而，HIV-1在遺傳上極為多樣化，并且在獲得對中和抗體的耐藥性方面非常擅長。病毒如何通過bNAbs逃逸的途徑在不同HIV-1菌株中仍不完全明了。隨著bNAbs的廣泛應(yīng)用，更好地理解不同菌株對這些新興療法的反應(yīng)至關(guān)重要。

現(xiàn)在，洛克菲勒科學(xué)家們已經(jīng)建立了迄今為止最全面的關(guān)于HIV-1如何逃脫bNAb的觀點(diǎn)。通過數(shù)千項(xiàng)平行病毒選擇實(shí)驗(yàn)結(jié)合生物信息分析和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，逆轉(zhuǎn)錄病毒學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究人員在Paul Bieniasz和Theodora Hatziioannou的聯(lián)合領(lǐng)導(dǎo)下，發(fā)現(xiàn)了使HIV-1菌株對兩種bNAb33BNC117和10-1074具有抗性的病毒突變。該研究發(fā)表在《自然微生物學(xué)》期刊上。

然而，并非所有產(chǎn)生抗性突變都相同：有些只需單一氨基酸改變，而另一些則需要更復(fù)雜的分子操作。

第一作者、洛克菲勒傳染病學(xué)家兼臨床學(xué)者亞歷克斯·斯塔貝爾說：“我們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)病毒株可以逃脫bNAb中和，但它們逃脫的可能性和機(jī)制存在顯著差異?！?/p>

Bieniasz說：“了解不同病毒株對領(lǐng)先bNAb療法的反應(yīng)，將大大提升我們預(yù)測某種療法對個(gè)別患者是否有效的能力。”“如果我們能識別出大多數(shù)菌株難以逃脫的廣泛中和抗體，就能創(chuàng)造出更強(qiáng)有力的治療方法?！?/p>

預(yù)防與控制

HIV-1是一種高度適應(yīng)性的病毒，正在與感染者產(chǎn)生的抗體進(jìn)行小規(guī)模的進(jìn)化斗爭。與麻疹病毒不同，麻疹病毒因?qū)θ梭w免疫系統(tǒng)的屈服導(dǎo)致疫苗幾十年來幾乎未變而取得壓倒性成功，HIV-1已被證明無法通過疫苗預(yù)防。通過其他方式預(yù)防，包括抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，長期以來一直是最佳選擇。

然而，約有1%到5%的HIV-1感染者擁有一種超能力：它們自然會(huì)產(chǎn)生廣泛中和抗體，對大多數(shù)HIV-1病毒株具有活性。正是從這些人中，洛克菲勒的米歇爾·努森茨維格和瑪麗娜·卡斯基分離出他們創(chuàng)造的bNAbs3BNC117和10-1074。這發(fā)展成一種同時(shí)使用兩種抗體的治療方法，因?yàn)樗鼈兡茏饔糜诓《景さ牟煌糠帧⑷〉昧擞邢Ｍ男Ч?/p>

Bieniasz-Hatziioannou實(shí)驗(yàn)室的HIV-1專家希望研究不同HIV-1株與這些bNAb的比較情況。在有限數(shù)量的病毒株中，僅發(fā)現(xiàn)了極少數(shù)耐藥突變。研究人員希望將這一數(shù)字?jǐn)U展到代表全球病毒多樣性。

“以前從未有人嘗試過如此大規(guī)模的行動(dòng)，”哈齊奧安努說。

實(shí)驗(yàn)性管線

基于他們在SARS-CoV-2領(lǐng)域的開創(chuàng)性研究——他們記錄了COVID病毒包膜上臭名昭著的“尖峰”如何隨著患者體內(nèi)中和抗體的反應(yīng)而演變——Stabell開發(fā)了一種方法，使他們能夠研究來自全球的15種HIV-1病毒株之間的突變逃逸途徑。目標(biāo)是確定導(dǎo)致每種菌株產(chǎn)生耐藥傾向的突變。

斯塔貝爾設(shè)計(jì)了一條管道，最初通過在細(xì)胞培養(yǎng)中培養(yǎng)大量病毒。復(fù)制錯(cuò)誤自然會(huì)產(chǎn)生多樣化的病毒群體，其中一些恰好攜帶耐藥性突變。他利用這些大宗群體播種了數(shù)千個(gè)不同濃度bNAb的平行選擇實(shí)驗(yàn)。

能夠在bNAb存在下傳播的病毒被分離并測序。定制生物信息處理提供了一份假定的耐藥突變列表，隨后對每個(gè)病毒株進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

用藥物組合對抗突變

利用他們稱之為RISC（通過選擇與克隆進(jìn)行抗性識別）的方法，團(tuán)隊(duì)在15個(gè)測試的病毒株中發(fā)現(xiàn)了超過100個(gè)bNAb逃逸突變，極大地?cái)U(kuò)大了已知數(shù)量。令人驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)情況下，單個(gè)氨基酸的變化可能就足以賦予耐藥性。事實(shí)證明，15種針對3BNC117抗體測試的病毒中有12種是真實(shí)的，9種是針對10-1074抗體測試的。

“令人驚訝的是，大多數(shù)HIV病毒株實(shí)際上很容易逃脫這些特殊抗體，”Bieniasz說?！暗⒎撬芯甓歼m用——亞歷克斯研究過的少數(shù)菌株需要多種氨基酸替代或特殊復(fù)制方式才能逃脫?！?/p>

斯塔貝爾補(bǔ)充道：“這些病毒的基因抵抗屏障更高。”“如今治療的目標(biāo)之一不僅僅是獲得暫時(shí)有效的治療方法，而是擁有高水平的遺傳屏障?！?/p>

他們還發(fā)現(xiàn)了許多bNabs識別的病毒包膜外的突變，這些突變靶向CD4結(jié)合位點(diǎn)，如3BNC117。（10-1074 旨在實(shí)現(xiàn)更可變的包絡(luò)目標(biāo)，這或許有助于解釋為何更容易逃脫。）

“這些癥狀非常明顯且出乎意料，”Hatziioannou說。“沒人會(huì)預(yù)料到這些會(huì)影響bNAb的敏感性?！?/p>

未來，團(tuán)隊(duì)將利用Stabell的方法識別對其他bnAb的抗性突變及其組合。

“HIV-1變異極快，且人群多樣性已經(jīng)非常巨大，因此我們早已知道多藥物治療是最佳方案，”她說。“我們希望識別出可能提高基因抵抗屏障、從而更有效的組合。”

Publication details

Alex C. Stabell et al, Diverse paths to broadly neutralizing antibody escape among HIV-1 strains, Nature Microbiology (2026).