上海
“要立足中國患者需求、立足本土產(chǎn)業(yè)現(xiàn)實(shí)、立足長期臨床價值，走出屬于自己的路”。
PART.01
阿司匹林在臨床上被應(yīng)用超過百年，不僅是一款家喻戶曉的經(jīng)典藥物，還是觀察一個國家制劑工業(yè)能力、質(zhì)量控制水平與產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新思維的標(biāo)尺品種。過去二十年，中國制藥工業(yè)完成了一場quiet but profound的轉(zhuǎn)型，從最開始的全面跟跑，再到消化吸收，最后到自主構(gòu)建與價值升級；從最開始以仿得像為目標(biāo)，到如今以用得好、更貼合國人為追求。在這條轉(zhuǎn)型之路上，100mg阿司匹林腸溶片，像一個故事切片，成為了最有說服力的佐證。
作為國內(nèi)最早實(shí)現(xiàn)該規(guī)格自主研發(fā)與規(guī)模化生產(chǎn)的企業(yè)，奧吉娜藥業(yè)以近二十年不間斷生產(chǎn)、累計(jì)超過300億片的臨床應(yīng)用、服務(wù)近3000萬患者的真實(shí)世界積累，走出了一條完全區(qū)別于低價同質(zhì)化仿制的道路。隨著5月13日《100mg阿司匹林腸溶片國產(chǎn)首研二十周年臨床藍(lán)皮書》（簡稱《藍(lán)皮書》）正式發(fā)布，一系列直指行業(yè)內(nèi)核的命題也被拋出來：本土制藥的原料、工藝、質(zhì)控、裝備水平在全面提升，我們是否還需要用“仿制”二字定義今天的中國制藥？歷史標(biāo)準(zhǔn)與臨床需求不斷迭代，以原研為唯一標(biāo)尺的評價邏輯，是否也應(yīng)轉(zhuǎn)向以患者為中心、以證據(jù)為基礎(chǔ)、以價值為導(dǎo)向？
帶著這些問題，近日，與奧吉娜藥業(yè)創(chuàng)始人、董事長魏國平博士開展了一場對話。訪談中，他冷靜回望過去二十年的產(chǎn)業(yè)變遷以及標(biāo)準(zhǔn)的演進(jìn)，坦誠道出中國制藥該何去何從。
PART.02
“不走仿制捷徑，從立項(xiàng)那一刻，我們定位就是國產(chǎn)首研”
2006年，國產(chǎn)首研100mg阿司匹林腸溶片獲批上市。放在當(dāng)時的市場環(huán)境里，這是一個略顯“逆勢”的選擇。
彼時的中國心腦血管用藥市場，格局清晰而穩(wěn)固。100mg這一長期抗栓的“黃金劑量”由外資“原研”產(chǎn)品長期主導(dǎo)。腸溶包衣技術(shù)壁壘高、質(zhì)量控制鏈條長、穩(wěn)定性要求苛刻，于是，國內(nèi)大多數(shù)企業(yè)更愿意選擇穩(wěn)妥的辦法，以原研為參比制劑，對標(biāo)處方、復(fù)刻工藝，通過一致性評價快速上市。這樣成本可控、路徑清晰、上市速度快，是彼時行業(yè)最普遍的最優(yōu)選。
魏國平博士至今仍清晰記得團(tuán)隊(duì)立項(xiàng)時的共識，“不做簡單復(fù)刻，不要把‘跟得上’當(dāng)終點(diǎn)，要做就做真正適合中國患者的自主研發(fā)產(chǎn)品”。從一開始，他們就打算走一條不一樣的路。
“我們從不否定原研藥的開創(chuàng)價值，不僅不否定，還高度認(rèn)可一致性評價在產(chǎn)業(yè)發(fā)展初期的歷史作用。它把整個行業(yè)的質(zhì)量底線拉了起來，讓藥品安全可控有了統(tǒng)一標(biāo)尺。”他隨后補(bǔ)充說：“但參考不等于照搬，不能在對標(biāo)上亂了陣腳，更不能失去自主判斷力。原研可以是重要的參照物，但不該成為束縛創(chuàng)新上升的天花板。”
基于這一出發(fā)點(diǎn)，奧吉娜藥業(yè)從源頭就確立了清晰定位，要做就奔著國產(chǎn)首研做。研發(fā)團(tuán)隊(duì)沒有直接沿用現(xiàn)成的處方與工藝，而是沉下心來，從中國人群的胃腸生理特點(diǎn)、長期服藥耐受性、日常飲食結(jié)構(gòu)與真實(shí)臨床場景出發(fā)，重新開展處方篩選、關(guān)鍵輔料優(yōu)選、原料藥微粉化處理、腸溶包衣通透性與pH釋放區(qū)間調(diào)控。數(shù)千次試驗(yàn)調(diào)整，只為實(shí)現(xiàn)一個樸素目標(biāo)：讓藥片不在胃部過早釋放刺激黏膜，又能在腸道內(nèi)穩(wěn)定溶解、平穩(wěn)起效。
最終，他們實(shí)現(xiàn)了穩(wěn)定可靠的腸溶控制，也一舉打破了外資企業(yè)在這一關(guān)鍵規(guī)格上長達(dá)多年的技術(shù)與市場雙重壟斷。
在魏國平博士的判斷里，“仿制”與“首研”，表面上只是名稱不同，實(shí)則是兩條完全不同的發(fā)展道路。仿制的終點(diǎn)，是“與參比制劑一致”；而首研的起點(diǎn)，是“解決臨床未被滿足的需求”。前者很容易陷入價格競爭與同質(zhì)化內(nèi)卷，后者則必須長期在技術(shù)、質(zhì)控與臨床上投入，走一條慢而穩(wěn)的路。
二十年時間證明，這條起步更難、投入更大、周期更長的道路，恰恰走得最穩(wěn)、走得最遠(yuǎn)，也為中國仿制藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量升級，留下了可復(fù)制的樣本。
PART.03
“優(yōu)質(zhì)本應(yīng)是動態(tài)的，20年來產(chǎn)業(yè)升級，評價標(biāo)尺也應(yīng)與時俱進(jìn)”
在相當(dāng)長一段時間里，行業(yè)內(nèi)部存在一種近乎慣性的認(rèn)知：原研就是標(biāo)準(zhǔn)，原研就是最優(yōu)。只要參數(shù)對標(biāo)原研，就是好藥；只要略有差異，就容易被視作“不夠標(biāo)準(zhǔn)”。但在魏國平博士看來，這種思維正在慢慢脫離今天的產(chǎn)業(yè)現(xiàn)實(shí)與科學(xué)邏輯。
“優(yōu)質(zhì)不應(yīng)該是靜止不變的概念，它會跟著技術(shù)進(jìn)步、原料升級、質(zhì)控完善一起向前走。”他直言，20年前的藥品審評標(biāo)準(zhǔn)、原料純度水平、生產(chǎn)質(zhì)控體系、工業(yè)裝備能力，和今天早已不在同一個層面。原研藥在其獲批上市的年代，無疑代表了當(dāng)時的先進(jìn)水平，這是不容抹殺的歷史事實(shí)。但把二十年前的標(biāo)準(zhǔn)，原封不動當(dāng)作今天的唯一標(biāo)尺，既不符合科學(xué)演進(jìn)的規(guī)律，也脫離臨床用藥的真實(shí)需求。
這里有一個常被行業(yè)忽略的關(guān)鍵事實(shí)：100mg這一廣泛使用的劑量，本身并不是通過系統(tǒng)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牧啃шP(guān)系優(yōu)化得出的“最優(yōu)劑量”，而是在75-150mg/天這一有效劑量區(qū)間內(nèi)，選定的一個臨床可行且便于記憶的劑量（100mg），卻忽略了當(dāng)時劑量的研究是在速釋片（普通片）上進(jìn)行的。當(dāng)用于腸溶片時，兩者的生物利用度出現(xiàn)重大差異，導(dǎo)致腸溶片的劑量表現(xiàn)不足。這意味著，我們以為的“金標(biāo)準(zhǔn)”，它安全、有效、成立，但并不一定對中國人群是最合適的，這個細(xì)節(jié)也為后續(xù)基于臨床需求的優(yōu)化提升，留下了合理的科學(xué)空間。
真正有說服力的，而是時間與數(shù)據(jù)沉淀下來的真實(shí)結(jié)果。
《藍(lán)皮書》的數(shù)據(jù)顯示，2006年至2025年，國產(chǎn)100mg阿司匹林腸溶片的關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)始終保持高度穩(wěn)定。游離水楊酸控制在極低水平，遠(yuǎn)低于國家藥典規(guī)定的安全上限；在模擬胃酸環(huán)境中幾乎不溶出，最大限度減少對胃黏膜的潛在刺激；近二十年間，批次間質(zhì)量差異極小，未出現(xiàn)任何系統(tǒng)性漂移與超標(biāo)記錄。
“我們提到的‘300億片’是近二十年來橫跨不同區(qū)域、覆蓋大量三甲與基層醫(yī)院、服務(wù)數(shù)千萬患者的真實(shí)世界答卷。”魏國平博士說：“能把質(zhì)量穩(wěn)定做到這個程度，本身就說明一件事，中國制藥在原料供給、合成工藝、制劑技術(shù)、過程控制、產(chǎn)業(yè)化放大上，已經(jīng)具備了成熟可靠的全鏈條能力。”
隨后他補(bǔ)充說，這是中國制藥工業(yè)整體發(fā)展到今天，理應(yīng)達(dá)到的水平。
PART.04
“等效只是監(jiān)管底線，臨床價值與患者獲益，才是最終落腳點(diǎn)”
生物等效，是仿制藥的監(jiān)管底線，也是行業(yè)共識。這一點(diǎn)，奧吉娜藥業(yè)從始至終嚴(yán)格遵守，從未動搖。但在魏國平博士看來，對今天的中國制藥企業(yè)而言，只守住底線是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。
“等效是必須做到的基礎(chǔ)門檻，但不應(yīng)該是企業(yè)追求的終點(diǎn)。”在對話中，他多次強(qiáng)調(diào)這一觀點(diǎn)。
《藍(lán)皮書》中的臨床研究顯示，國產(chǎn)100mg阿司匹林腸溶片在空腹?fàn)顟B(tài)下的吸收速度與吸收程度，表現(xiàn)更為迅速和充分。這一看似技術(shù)性的差異，在臨床上有著很現(xiàn)實(shí)的意義。臨床上，不少傳統(tǒng)腸溶片存在一個容易被忽視的問題：服藥初期血小板抑制不夠充分，存在一段“首日效應(yīng)缺口”。對于急性冠脈綜合征、短暫性腦缺血發(fā)作等高危患者而言，這段治療窗口期的保護(hù)是否到位，直接關(guān)系到治療效果。
“行業(yè)里有一種常見的誤解，認(rèn)為參數(shù)和原研不一樣，就是不合格。其實(shí)不應(yīng)該是這樣。”魏國平博士解釋道：“在生物等效允許的合理范圍內(nèi)，針對性的優(yōu)化和改進(jìn)，不是偏離標(biāo)準(zhǔn)，恰恰是提升了臨床價值。”他繼而指出，他們所做的一切制劑改進(jìn)工作，就是圍繞這個核心，也是為了讓起效更平穩(wěn)、胃腸刺激更輕微、長期服用更安全、患者依從性更好。
安全性表現(xiàn)同樣提供了有力支撐。在頭對頭對照觀察中，國產(chǎn)100mg阿司匹林腸溶片組的不良事件發(fā)生率更低，且未出現(xiàn)與藥物直接相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。自上市以來，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，其嚴(yán)重不良反應(yīng)報告率始終處于同品種較低水平。對需要長期甚至終身服藥的心腦血管慢病患者而言，這種長期安全性與耐受性，是比實(shí)驗(yàn)室參數(shù)更重要的臨床價值。
也正是拿到這樣的成績后，魏國平博士在對話中才不得不拋出他的觀點(diǎn)，中國仿制藥的評價體系，是時候從“單一參比對標(biāo)”轉(zhuǎn)向以臨床價值為核心、以真實(shí)世界證據(jù)為重要支撐的綜合評價模式。簡單說，評價一款藥的好壞，不應(yīng)只看它“像不像原研”，更要看它“是否安全、是否有效、是否更適合中國患者、長期使用是否可靠”。
他透露，曾經(jīng)結(jié)合自身實(shí)踐，向監(jiān)管部門提出建議“可以引入更貼近臨床療效的藥效學(xué)指標(biāo)，作為傳統(tǒng)評價方法的補(bǔ)充，讓藥品評價更貼近臨床實(shí)際”。而這一思路，也與近年來國內(nèi)持續(xù)倡導(dǎo)的“以臨床價值為導(dǎo)向”“以患者為中心”的藥物研發(fā)與評價理念高度契合。
在他看來，今天行業(yè)整體轉(zhuǎn)型需要邁過三道關(guān)：一是把評價終點(diǎn)，從“生物等效”逐步升級為“臨床等效”；二是把評價標(biāo)準(zhǔn)，從“靜態(tài)的歷史標(biāo)尺”升級為“動態(tài)的優(yōu)質(zhì)導(dǎo)向”；三是把證據(jù)體系，從“單一臨床試驗(yàn)”轉(zhuǎn)向“臨床試驗(yàn)與真實(shí)世界證據(jù)相互支撐”。
PART.05
結(jié)語
從2006年打破外資技術(shù)與市場壟斷，到今天以300億片質(zhì)量堅(jiān)守形成完整證據(jù)鏈，奧吉娜藥業(yè)的二十年，恰好是中國制藥從仿制跟隨走向自主進(jìn)階的一個生動縮影。
在這個過程中，他們沒有走低價內(nèi)卷的老路，而是堅(jiān)持以自主研發(fā)為起點(diǎn)、以質(zhì)量穩(wěn)定為底線、以臨床價值為方向、以患者獲益為目標(biāo)，在一款最基礎(chǔ)、最經(jīng)典、最考驗(yàn)工業(yè)水平的藥物上，走出了一條屬于中國藥企的高質(zhì)量發(fā)展道路。
魏國平博士在采訪尾聲中說，“仿制”這個標(biāo)簽，注定會在未來幾年逐步退出中國制藥的主流語境。這是產(chǎn)業(yè)成熟、能力提升、自信增強(qiáng)的必然結(jié)果。我們尊重原研的開創(chuàng)貢獻(xiàn)，尊重一致性評價的歷史功績，尊重全球通行的規(guī)則標(biāo)準(zhǔn)，但更要立足中國患者需求、立足本土產(chǎn)業(yè)現(xiàn)實(shí)、立足長期臨床價值，走出屬于自己的路。
阿司匹林的百年故事仍在繼續(xù)，而中國制藥的下一個二十年，才剛剛拉開序幕。從跟跑到并跑，從等效到優(yōu)效，從仿制到價值創(chuàng)新，這條路雖靜水流深，卻堅(jiān)定而清晰。它所通向的終點(diǎn)，不是模仿，而是創(chuàng)造；不是對標(biāo)，而是自立；不是滿足于合格，而是致力于更優(yōu)。
參考文獻(xiàn)：
[1] 中華醫(yī)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)分會,《中華內(nèi)科雜志》編輯委員會,《中華老年醫(yī)學(xué)雜志》編輯委員會. 阿司匹林在動脈粥樣硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用：中國專家共識(2016)[J]. 中華內(nèi)科雜志,2017,56(1)：68-80.
DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2017.01.020
[2] 100mg阿司匹林腸溶片20周年臨床藍(lán)皮書
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