上海
你有沒有過這樣的經歷：醫生提前告訴你 “打針會有點疼”，結果那一針的痛感仿佛被放大了十倍；或者在醫院里，看到旁邊病床的病友痛苦地呻吟，你甚至會覺得自己的傷口也跟著隱隱作痛。
這種負面預期放大疼痛的現象就是反安慰劑效應（Nocebo effect）。它不僅會降低治療效果，甚至會導致嚴重的臨床不良反應。但長期以來，科學家一直不清楚大腦如何將心理預期轉化為真實的生理疼痛。
2026年5月20日，加拿大多倫多大學Loren J. Martin教授團隊與麥吉爾大學Jeffrey S. Mogil教授團隊在《Nature Communications》上發表研究《Cholecystokinin input from the anterior cingulate cortex to the lateral periaqueductal gray mediates nocebo pain behavior in mice》。
研究發現，環境線索和社會觀察兩種反安慰劑痛覺過敏模型均依賴膽囊收縮素（CCK） 系統。研究首次明確前扣帶回皮層（ACC）的CCK能神經元投射至外側導水管周圍灰質（lPAG） 的神經環路是介導反安慰劑疼痛的核心通路，為疼痛相關疾病治療提供了新靶點。
科普小貼士：什么是反安慰劑效應？
安慰劑效應是“相信有效→真的感覺變好”；反安慰劑效應則是“預期會痛→真的感覺更痛”。在臨床中，患者的負面預期可能放大疼痛感知，降低治療效果，甚至導致不必要的痛苦。
反安慰劑疼痛在動物身上也能復刻嗎？
研究建立了兩種經典反安慰劑模型：條件性痛覺過敏模型和社會觀察痛覺過敏模型。
通過全身給藥實驗發現，非特異性 CCK 受體拮抗劑丙谷胺和 CCK-2 特異性拮抗劑 LY 225910 均能完全阻斷兩種模型的痛敏，且這種作用并非源于基礎痛覺降低或普遍應激緩解。
因此，兩種反安慰劑模型均依賴CCK系統，CCK是“預期→疼痛”轉化的關鍵化學信使。
CCK-2 在哪個腦區發揮作用？
團隊把目光鎖定在中腦的lPAG（外側導水管周圍灰質），這里是大腦痛覺調控的中央樞紐。
實驗發現，只有阻斷lPAG區域的CCK信號，才能消除反安慰劑效應。更有趣的是，環境恐懼和社會觀察雖然最終都匯聚到lPAG，但它們激活的是不同亞群的神經元，環境模型主要招募低 - 中表達 CCK-2 的神經元，社會模型則富集高表達 CCK-2 的神經元亞群。
因此，lPAG的CCK-2受體是反安慰劑疼痛的核心執行位點，不同模型招募不同表達水平的神經元亞群。
lPAG的CCK信號從哪來？
團隊通過逆行病毒示蹤技術追蹤投射到lPAG的神經元，順藤摸瓜找到了前扣帶回皮層（ACC）。
化學遺傳學抑制實驗顯示，抑制 ACC 的 CCK 能神經元可阻斷環境反安慰劑，抑制 ACC 興奮性神經元可阻斷社會反安慰劑。光遺傳學實驗證實只要抑制這條ACC→lPAG的通路，小鼠就算身處恐懼環境也不覺得疼；反之，激活這條通路，健康小鼠瞬間就會表現出劇烈的疼痛反應。
因此，ACC→lPAG的CCK能投射是反安慰劑疼痛的核心環路。
全文總結
本研究突破了反安慰劑效應缺乏可靠動物模型的瓶頸，建立了兩種 CCK 依賴性小鼠反安慰劑痛覺過敏模型，系統闡明了從皮層負面預期編碼到中腦疼痛調控的完整神經環路，明確 ACC→lPAG 的 CCK 能投射是環境和社會線索誘導反安慰劑疼痛的共同通路，為區分預期性疼痛放大與損傷性疼痛提供了神經生物學依據。
小編寄語：
醫生一句“打針會有點疼”，你覺得真的比想象中更疼，可能是大腦中ACC→lPAG神經通路被激活了。
這解釋了為什么慢性疼痛患者往往越焦慮越疼、越疼越焦慮。好消息是，科學家已經找到了打破這個循環的方法：阻斷CCK，就能切斷預期→疼痛的通道，讓心理負擔不再轉化為生理折磨。
https://doi.org/10.1038/s41467-026-73266-y
歡迎轉發分享
特別聲明：以上內容(如有圖片或視頻亦包括在內)為自媒體平臺“網易號”用戶上傳并發布，本平臺僅提供信息存儲服務。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
