上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
癌癥干細(xì)胞（Cancer stem cell，CSC）是一種具有自我更新能力且對治療有抗性的細(xì)胞亞群，表現(xiàn)出強(qiáng)大的免疫逃逸特性。然而，在理解腫瘤干細(xì)胞如何通過分子回路在空間上重編程免疫細(xì)胞動態(tài)以建立促腫瘤生成的微環(huán)境方面，仍存在關(guān)鍵的知識空白。
2026 年 5 月 6 日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王紅霞、劉文婷、陶中華、曹依群作為共同通訊作者（范廣建、金娟、王潔、Xu Jingxuan為論文共同第一作者），在Cancer Cell期刊發(fā)表了題為：Cancer stem cells orchestrate immune evasion through extracellular vesicle-mediated noncanonical signaling pathways 的研究論文。
該研究首次揭示了癌癥干細(xì)胞（CSC）來源的細(xì)胞外囊泡（EV）可促進(jìn)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）的擴(kuò)增，從而幫助癌癥免疫逃逸，這一作用機(jī)制揭示了一種治療上的脆弱性，可增強(qiáng)三陰性乳腺癌（TNBC）對免疫檢查點阻斷（ICB）療法的響應(yīng)。
三陰性乳腺癌（TNBC）以雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體 2（HER2）均無表達(dá)為特征，是最具侵襲性的乳腺癌亞型，治療選擇有限，臨床預(yù)后不良。盡管阻斷 PD-1/PD-L1 信號軸的免疫檢查點抑制劑（ICI）已獲批用于三陰性乳腺癌（TNBC）的治療，但原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥仍是主要的臨床障礙。
在這項最新研究中，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌（TNBC）中的癌癥干細(xì)胞（CSC）通過細(xì)胞外囊泡（EV）表面蛋白TSPAN8，直接與 T 細(xì)胞上表面蛋白CD103（即整合素 αEβ7）相互作用，激活非經(jīng)典信號通路，從而驅(qū)動免疫抑制性的Treg細(xì)胞的擴(kuò)增，從而幫助癌癥免疫逃逸。
具體來說，癌癥干細(xì)胞（CSC）來源的細(xì)胞外囊泡（EV）表面攜帶了 TSPAN8 蛋白，其與 T 細(xì)胞表面的 CD103 蛋白結(jié)合，這種結(jié)合觸發(fā)了 T 細(xì)胞內(nèi) LKB1-STRAD-MO25 復(fù)合物的形成，隨后磷酸化活化 LKB1 和 AMPKα。活化的 AMPKα 增強(qiáng)了 FOXP3 的表達(dá)，F(xiàn)OXP3 又反式激活 CD103 的表達(dá)，使更多 T 細(xì)胞獲得結(jié)合 TSPAN8? EV 的能力，導(dǎo)致免疫抑制性的 CD103? FOXP3? Treg 細(xì)胞的克隆性擴(kuò)增。整個過程依賴于 EV 表面蛋白的直接相互作用，而非傳統(tǒng)的 EV 內(nèi)容物的內(nèi)化釋放途徑。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊在臨床前小鼠模型中，使用單克隆抗體中和 TSPAN8? EV，能夠與抗 PD-1 療法產(chǎn)生協(xié)同作用，這提示了一種同時靶向癌癥干細(xì)胞（CSC）和腫瘤微環(huán)境（TME）免疫抑制的潛在策略，尤其適用于 TSPAN8? CSC 高豐度的三陰性乳腺癌（TNBC）。
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論文鏈接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00215-1
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