四川
女性比男性更擅長抵抗病毒感染，但患紅斑狼瘡的概率卻是男性的九倍。這個看似矛盾的現象背后，藏著一套此前從未在單細胞層面被看清的基因調控機制。
過去研究免疫性別差異的方法，主要是抽一管血然后檢測整體的基因活性。這就像把一個交響樂團的聲音混在一起錄音，你能聽到總體的音量大小，卻分不清哪個樂器在演奏什么旋律。
單細胞技術改變了這一切。研究團隊利用澳大利亞OneK1K項目的數據，逐個分析了外周血中的免疫細胞，結果發現了批量檢測完全無法捕捉的差異。
男性的血液中單核細胞數量更多，這些細胞是免疫系統的早期應答部隊，基因活性偏向基本的細胞維護和蛋白質合成。女性則擁有更多的B細胞和調節性T細胞，而且炎癥相關通路的活性明顯更強。
"這種高度活躍的免疫狀態使女性在抵抗病毒感染方面具有優勢，但也帶來了生物學上的權衡，更容易患自身免疫性疾病。"
換句話說，女性的免疫系統像一支時刻處于戰備狀態的軍隊，反應迅速、火力猛烈，但也更容易出現"友軍誤傷"，把自身健康組織當成敵人來攻擊。
長期以來，科學家們直覺地認為，男女免疫差異的根源應該在X染色體和Y染色體上。畢竟，這是男女之間最明顯的遺傳區別。
這張圖可視化了超過一百萬個免疫細胞的活動。圖中的點代表細胞，這些細胞根據基因表達的相似性聚集在一起，并根據它們在免疫系統中的特定功能進行著色。通過對細胞進行如此精細的分析，研究人員發現了男性和女性免疫系統之間隱藏的基因差異。
但這項研究發現事實并非如此。研究團隊鑒定出的1000多個性別特異性基因開關（學術上稱為表達數量性狀位點），絕大多數位于常染色體上，也就是男女都有的那22對染色體。這意味著，同樣的基因在男性和女性體內被調控的方式截然不同，而驅動這種差異的機制遠比"X和Y"的故事復雜得多。
研究人員還把這些基因開關與具體疾病聯系了起來。他們在兩個與系統性紅斑狼瘡相關的基因中發現了女性偏向性的活性變異，這為狼瘡在女性中發病率遠高于男性提供了直接的分子層面解釋。
"這是我們首次證明這些差異發生在基因控制層面。"研究人員同時強調，遺傳因素只是拼圖的一部分，激素和其他生物因素同樣重要，但這些基因差異構成了免疫系統功能的重要基線。
這些發現對臨床實踐有著直接的啟示。目前大多數自身免疫性疾病的治療采用廣譜免疫抑制策略，不區分患者性別。但如果男性和女性的免疫系統在基因調控層面就存在根本差異，那么同一種病在不同性別患者身上的發病機制可能并不相同，治療方案自然也不應該完全一樣。
"女性和男性的自身免疫性疾病可能并不相同，治療方法也未必相同。我們需要一種更具包容性的方法。"
"治療方案不僅需要針對疾病本身，還需要根據患者免疫系統在基礎基因水平上的運作方式來制定。"
125萬個細胞告訴我們的，不僅是男女免疫系統為什么不同，更是醫學研究長期忽視性別變量所付出的代價有多大。
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