撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

GPCR（G 蛋白偶聯受體）是人體內最大的膜蛋白超家族，由約 800 個成員組成，它們遍布人體細胞膜，參與調控我們的感官、情緒、新陳代謝乃至免疫反應，是至今為止最重要的藥物靶點家族，目前已獲批的藥物中，有超過三分之一以 GPCR 為靶點。

盡管 GPCR 在藥物研發領域有著如此顯著的地位，但由于 GPCR 屬于跨膜整合蛋白且構象動態變化，設計能夠精確開啟或關閉 GPCR 的蛋白質，一直充滿挑戰。

2026 年 5 月 21 日，諾貝爾化學獎得主、蛋白質設計先驅David Baker教授團隊在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：De novo design of miniproteins targeting GPCRs 的研究論文。

該研究利用 AI 從頭設計以及一種高通量“受體分流”顯微鏡篩選技術，生成具有高親和力、強效性和選擇性的 GPCR 結合的微型蛋白。該研究設計了可激活瘙癢和疼痛相關 GPCR 的微型蛋白激動劑，以及可抑制癌癥、糖尿病和肥胖等代謝性疾病及偏頭痛相關 GPCR 受體的微型蛋白拮抗劑。這些 AI 從頭設計的微型蛋白的冷凍電鏡結構與設計模型高度一致。其中一種 AI 從頭設計的 CXCR4 拮抗劑——dCX1_001，在小鼠體內的動員造血干細胞和祖細胞效果與臨床藥物相當，且不良反應更少。

該研究表明，AI 從頭設計的微型蛋白能夠以高親和力、高活性和高選擇性靶向激活或阻斷 GPCR。該研究證明了 AI 驅動的蛋白從頭設計能夠應對 GPCR 成藥難題，為治療癌癥、代謝疾病、慢性疼痛及偏頭痛等一系列頑疾，鋪平了一條全新的高速公路。

David Baker教授表示，蛋白質設計將我們對蛋白質折疊機制的理解反過來應用——借助 AI 計算，設想一種能以特定方式靶向結合目標蛋白的新型蛋白質。這項研究展示了我們如何針對不同的 GPCR 實現這一目標，并利用其動態運動特性來激活或抑制這些 GPCR。

AI “無中生有”

要把一個從未在自然界存在過的蛋白質，設計得剛好能激活或阻斷一個特定的 GPCR，無異于大海撈針。為了搞定這個“硬骨頭”，研究團隊祭出了三板斧：

1、“鑰匙坯”引導擴散，普通的 AI 生成往往是從零開始畫一張完整的圖。但面對深埋細胞膜的 GPCR 口袋，研究團隊先生成一段 5 個氨基酸的“核心鑰匙坯”，讓它先精準卡進受體的最深角落，然后再以此為錨點，生成一把完整的蛋白質“鑰匙”。

2、借力打力，除了從頭生成，研究團隊還從 AlphaFold2 預測的海量蛋白質結構中，提取出那些自帶“凸起”或“彎折”的自然支架。這些現成的結構經過序列重新設計，完美避開了傳統人工設計容易過于死板的弊端。

3、細胞內篩選，設計出大量把“鑰匙”后，怎么快速找出哪把真正能開鎖？研究團隊開發了一種巧妙的“受體分流”（Receptor Diversion）顯微篩選技術。簡單來說，他們在人類細胞中，讓設計的蛋白帶上一個“滯留標簽”，使其在細胞內轉運時與靶點 GPCR 相遇。如果兩者強力結合，就會改變 GPCR 的正常轉運軌跡（即發生“分流”），從而通過高分辨率顯微鏡鎖定那些親和力極高的候選蛋白。

從激動劑到拮抗劑

靠著這套強大的“設計+篩選”組合拳，研究團隊針對一系列極具臨床價值的 GPCR，成功設計出功能各異的微型蛋白（Miniprotein）：

1、從頭設計激動劑，針對瘙癢和疼痛相關的MRGPRX1受體，AI 從頭設計的微型蛋白不僅能完美激活它，效力甚至能與人體內源性配體媲美。更重要的是，經過進一步優化，這些微型蛋白展現出極高的受體選擇性，不會“誤傷”其他受體，這為開發新型鎮痛止癢藥物帶來了曙光。針對疼痛和焦慮相關的NK1R受體，AI 從頭設計出了一系列納摩爾級的微型蛋白激動劑。

2、從頭設計拮抗劑，對于與癌癥轉移、病毒感染相關的CXCR4和CCR5受體，AI 從頭設計的拮抗型微型蛋白能以納摩爾甚至皮摩爾級別的極高親和力結合，阻斷下游信號通路。對于與癌癥、疼痛、神經精神疾病及生殖相關的OXTR受體，AI 從頭設計出了高親和力的微型蛋白拮抗劑。在代謝疾病領域，針對胰高血糖素受體（GCGR）、GLP-1 受體（GLP-1R）和 GIP 受體（GIPR）等，研究團隊同樣設計出了大量高活性、高選擇性的拮抗型微型蛋白。對于偏頭痛黃金靶點CGRPR，以及調控鈣磷代謝的PTH1R，AI 同樣交出了一份完美的答卷，設計出具有強大拮抗效果的微型蛋白。

完美“無縫銜接”

這些 AI 從頭設計的微型蛋白真的能和其對應受體嚴絲合縫嗎？為了驗證這一點，研究團隊利用冷凍電鏡（cryo-EM）技術，解析了其中 5 種設計的微型蛋白與對應 GPCR 結合的原子級分辨率結構。

結果令人驚嘆：AI 從頭設計的模型與真實的電鏡結構幾乎完全重合！ 無論是微型蛋白的整體折疊結構，還是它們與受體結合的每一個關鍵氨基酸側鏈，都如同圖紙上規劃得那般精準。這種原子級別的準確性，標志著我們在理解和操控生命大分子方面，已經達到了前所未有的精度。

活體內的實力派表現

為了驗證這些 AI 從頭設計蛋白的真實治療潛力，研究團隊選擇了設計的CXCR4 拮抗劑——dCX1_001，進行了小鼠體內實驗。

在“造血干細胞/祖細胞動員”這一關鍵測試中，這款 AI 從頭設計的微型蛋白，展現出了與已進入臨床試驗的 CXCR4 特異性拮抗劑AMD3100旗鼓相當的效果。更令人振奮的是，在達到同等療效的同時，AI 從頭設計的蛋白表現出了更少的不良反應。

這無疑是一個強烈的信號：這些由 AI 從頭設計出來的微型蛋白，不僅是結構上的杰作，更具備成為下一代藥物的巨大潛能。

值得一提的是，該論文中描述的方法已在Skape Bio公司得到應用，該公司起源于 David Baker 實驗室，致力于 AI 從頭設計靶向 GPCR 的蛋白質，用于代謝、炎癥和神經系統疾病的治療。論文共同通訊作者、Skape Bio 聯合創始人Christoffer Norn博士表示，這項研究為 GPCR 配體的全計算設計提供了一條路線圖。目前該公司正推進自己的數條治療管線，并與制藥企業合作以拓展基于蛋白質的 GPCR 藥物發現的應用范圍。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10656-8