從“無(wú)靶可用”到“多靶點(diǎn)共治”的跨越

胃食管癌，包括胃癌、食管癌和胃食管結(jié)合部癌，屬于全球范圍內(nèi)最為常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤。由于早期癥狀隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已處于局部晚期或轉(zhuǎn)移性階段，傳統(tǒng)單純化療的中位總生存期（OS）僅約1年，預(yù)后極差，5年生存率約為10%[1]。隨著對(duì)腫瘤生物學(xué)行為理解的深入，針對(duì)HER2、PD-1/PD-L1、CLDN18.2等靶點(diǎn)的藥物進(jìn)入臨床，臨床治療格局發(fā)生了顛覆性改變。然而，面對(duì)紛繁復(fù)雜的生物標(biāo)志物和層出不窮的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，如何制定最優(yōu)的治療順序與聯(lián)合方案，成為臨床實(shí)踐中的重大挑戰(zhàn)。

基于對(duì)2022年4月至2025年6月間發(fā)表的12項(xiàng)新發(fā)表或更新的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)性回顧和分析，2026年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)布的晚期胃食管癌免疫與靶向治療指南更新[2]，由專家小組通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难C評(píng)價(jià)和共識(shí)會(huì)議制定。值此契機(jī)，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院王穎教授，圍繞本次指南的核心更新要點(diǎn)進(jìn)行深度解讀，系統(tǒng)梳理從生物標(biāo)志物檢測(cè)到分層治療策略的臨床實(shí)踐路徑，并探討在“多靶點(diǎn)共治”時(shí)代下個(gè)體化決策與安全性管理的關(guān)鍵考量，以期為廣大腫瘤科醫(yī)生提供精準(zhǔn)、實(shí)用的診療參考。

主要更新要點(diǎn)

生物標(biāo)志物檢測(cè)：治療決策的基石

指南以一項(xiàng)“良好實(shí)踐聲明”開(kāi)篇，明確指出生物標(biāo)志物檢測(cè)應(yīng)在治療計(jì)劃制定前完成。對(duì)于胃/胃食管結(jié)合部腺癌，應(yīng)檢測(cè)HER2、MMR/MSI、CLDN18.2和PD-L1；對(duì)于食管鱗癌，應(yīng)檢測(cè)MMR/MSI和PD-L1。專家組推薦使用廣譜二代測(cè)序進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果應(yīng)盡快用于指導(dǎo)治療決策。

關(guān)于PD-L1的表達(dá)檢測(cè)，雖然CPS、TPS、TAP三種評(píng)分方法均可用于篩選，但專家組特別指出，在胃及胃食管結(jié)合部腺癌中，CPS被認(rèn)為是預(yù)測(cè)免疫治療療效更可靠的指標(biāo)。對(duì)于接受過(guò)HER2或CLDN18.2靶向治療的患者，進(jìn)展后應(yīng)優(yōu)先考慮再活檢以確認(rèn)靶點(diǎn)表達(dá)狀態(tài)，指導(dǎo)后續(xù)治療。

此外，作為一項(xiàng)重要的安全措施，所有擬接受氟尿嘧啶類藥物治療的患者，均應(yīng)在治療前進(jìn)行DPYD基因型檢測(cè)。約4-8%的人群存在DPD酶部分缺乏，這類患者發(fā)生嚴(yán)重甚至致命性血液學(xué)毒性的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，需根據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整劑量或完全避免使用氟尿嘧啶類藥物。專家組強(qiáng)調(diào)，在等待生物標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果時(shí)，不應(yīng)因此延遲化療的啟動(dòng)。對(duì)于臨床情況緊急或有癥狀的患者，可先行開(kāi)始化療，待檢測(cè)結(jié)果回報(bào)后再調(diào)整后續(xù)治療方案。

一線治療的分層策略

在明確了生物標(biāo)志物檢測(cè)的要求之后，一線治療的選擇完全基于患者的具體分子分型。根據(jù)不同的人群特征，治療路徑可清晰劃分為以下四條主線。

• HER2陰性胃/胃食管結(jié)合部腺癌是臨床中最常見(jiàn)的人群，治療決策主要取決于PD-L1表達(dá)和CLDN18.2狀態(tài)的組合。對(duì)于PD-L1 CPS ≥ 1且CLDN18.2陰性的患者，推薦使用氟尿嘧啶類+鉑類化療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑。薈萃分析顯示，聯(lián)合治療可顯著改善OS和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。該文章指出，PD-L1表達(dá)水平越高，免疫治療的獲益程度呈遞增趨勢(shì)，如CPS≥10時(shí)總生存期HR可降至0.67，這體現(xiàn)了PD-L1作為免疫治療“增效劑”的劑量效應(yīng)關(guān)系。

• 對(duì)于PD-L1 < 1但CLDN18.2陽(yáng)性的患者，推薦化療聯(lián)合靶向CLDN18.2的單克隆抗體。

• 對(duì)于PD-L1 CPS ≥ 1且CLDN18.2陽(yáng)性的雙陽(yáng)性患者，建議在化療基礎(chǔ)上根據(jù)患者具體情況個(gè)體化選擇聯(lián)合免疫治療或靶向CLDN18.2的單克隆抗體。這是指南強(qiáng)調(diào)的共同決策場(chǎng)景，選擇需權(quán)衡PD-L1表達(dá)水平、藥物毒性譜、患者癥狀負(fù)荷及合并癥。

• 對(duì)于PD-L1 < 1且CLDN18.2陰性的雙陰性患者，推薦單純氟尿嘧啶類+鉑類雙藥化療。基于PRODIGE 51研究，對(duì)于體能狀態(tài)良好、無(wú)可干預(yù)生物標(biāo)志物的HER2陰性患者，TFOX三藥化療可較FOLFOX雙藥進(jìn)一步改善PFS和OS，可作為合適患者的一線選擇。

HER2陽(yáng)性胃/胃食管結(jié)合部腺癌的治療策略是在氟尿嘧啶類+奧沙利鉑化療聯(lián)合曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上，根據(jù)PD-L1表達(dá)水平?jīng)Q定是否增加免疫治療。

食管鱗癌的治療中，對(duì)于不適合根治性放化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性患者，PD-L1 ≥ 1者推薦免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合氟尿嘧啶類+鉑類化療；PD-L1 < 1者仍可考慮單純化療。

dMMR/MSI-H患者對(duì)免疫治療高度敏感，無(wú)論腫瘤部位或組織學(xué)類型，推薦在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療，或個(gè)體化選擇單純免疫治療。

二線及后線治療選擇

• 對(duì)于一線治療后進(jìn)展的患者，指南同樣提供了基于生物標(biāo)志物的清晰路徑。對(duì)于HER2陽(yáng)性晚期胃癌，推薦德曲妥珠單抗，基于DESTINY-Gastric04研究所展示出的顯著療效（優(yōu)于對(duì)照組雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇方案）。

• 對(duì)于食管鱗癌，若一線未用免疫治療且PD-L1≥1，可選用納武利尤單抗或替雷利珠單抗；PD-L1≥10時(shí)可選用帕博利珠單抗。

臨床實(shí)踐考量與患者管理

在精準(zhǔn)選擇治療方案的同時(shí)，安全性管理和患者溝通同樣構(gòu)成了臨床實(shí)踐的重要維度。安全性管理方面，免疫治療聯(lián)合化療組3-5級(jí)irAEs發(fā)生率約為8%，常見(jiàn)于甲狀腺功能異常、結(jié)腸炎、肺炎等，需遵循ASCO已發(fā)布的irAEs管理指南進(jìn)行監(jiān)測(cè)和干預(yù)。

患者溝通與可及性方面，在雙陽(yáng)性等復(fù)雜情況下，醫(yī)患共同決策至關(guān)重要。臨床醫(yī)生應(yīng)向患者清晰傳達(dá)各治療方案的絕對(duì)獲益與潛在風(fēng)險(xiǎn)，幫助患者在充分知情的基礎(chǔ)上做出選擇。全面生物標(biāo)志物檢測(cè)的先期成本雖高，但遠(yuǎn)低于不精準(zhǔn)治療帶來(lái)的后續(xù)代價(jià)。專家組也關(guān)注到地理差異等因素造成的治療可及性問(wèn)題，并指出臨床醫(yī)生應(yīng)與患者討論不同方案的成本差異，充分利用財(cái)務(wù)咨詢服務(wù)，以應(yīng)對(duì)復(fù)雜的保險(xiǎn)和費(fèi)用問(wèn)題。對(duì)于因各種原因無(wú)法及時(shí)獲得完整檢測(cè)結(jié)果的患者，指南明確指出，可先行啟動(dòng)化療，不必因等待檢測(cè)結(jié)果而延誤治療。

總結(jié)

本次ASCO指南更新標(biāo)志著晚期胃食管癌正式進(jìn)入“多靶點(diǎn)分層、動(dòng)態(tài)調(diào)整”的精準(zhǔn)治療時(shí)代。對(duì)臨床實(shí)踐的核心啟示在于以下四個(gè)方面。

• 第一，治療前必須完成“全景式”生物標(biāo)志物檢測(cè)。HER2、PD-L1、CLDN18.2、MMR/MSI已成為標(biāo)準(zhǔn)診斷的一部分，缺一不可。同時(shí)必須包含DPYD基因型檢測(cè)以確保用藥安全。檢測(cè)結(jié)果應(yīng)盡快用于指導(dǎo)治療決策，但不應(yīng)因等待結(jié)果而延遲化療啟動(dòng)。

• 第二，PD-L1是免疫治療的“增效劑”。對(duì)于HER2陰性人群，PD-L1 CPS≥1是開(kāi)啟免疫治療的門(mén)檻，而CPS≥10則預(yù)示更大獲益。免疫治療與化療的聯(lián)合已成為PD-L1陽(yáng)性患者的標(biāo)準(zhǔn)選擇。

• 第三，靶向治療走向前臺(tái)。德曲妥珠單抗在HER2陽(yáng)性晚期胃癌二線及后線治療中展現(xiàn)出顯著療效優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步豐富了HER2陽(yáng)性晚期患者的治療選擇。

• 第四，臨床決策需從單純的“按指標(biāo)用藥”升級(jí)為綜合考量患者整體狀態(tài)的“個(gè)體化藝術(shù)”。面對(duì)雙陽(yáng)性等復(fù)雜情況，以及治療可及性、成本等現(xiàn)實(shí)問(wèn)題，醫(yī)患共同決策是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。臨床醫(yī)生需要權(quán)衡生物標(biāo)志物表達(dá)水平、藥物毒性譜、患者癥狀負(fù)荷、合并癥、個(gè)人偏好和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素，為每一位患者制定最適合的治療方案。

未來(lái)，隨著FGFR2b等新靶點(diǎn)的數(shù)據(jù)成熟以及更多聯(lián)合方案的探索，晚期胃癌的治療路徑必將更加精細(xì)。臨床醫(yī)生需緊跟指南更新步伐，將最新的循證證據(jù)轉(zhuǎn)化為患者的生存獲益，同時(shí)關(guān)注治療的可及性與成本效益，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代浪潮中為患者提供更優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療服務(wù)。

專家簡(jiǎn)介

王穎教授 博士 碩士研究生導(dǎo)師

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院內(nèi)一病區(qū)負(fù)責(zé)人 副教授 副主任醫(yī)師

深圳市高層次人才 深圳市龍崗區(qū)深龍英才 美國(guó)Mayo Clinics 訪問(wèn)學(xué)者

廣東省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)科專委會(huì)副主委（第六屆）

廣東省腫瘤康復(fù)學(xué)會(huì)消化腫瘤內(nèi)科專委會(huì)副主任委員（第一屆）

CACA結(jié)直腸癌指南編委（2024，第二版）

參考文獻(xiàn)

[1] Li Y, Feng A, et al: Recent estimates and predictions of 5-year survival in patients with gastric cancer: A model-based period analysis. Cancer Control 29:10732748221099227, 2022.

[2] Shah MA, et al. Immunotherapy and Targeted Therapy for Advanced Gastroesophageal Cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2026 Feb 26:JCO2502958.

審批編號(hào)：CN-182133 有效期至：2027-04-15
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