（來源：生物谷）

轉自：生物谷

不知道大家有沒有經歷過這種奇怪的夜晚：第二天有個重要會議，或者要早起出行趕飛機，鬧鐘明明已經提前設好，也反復確認了好幾遍，可一躺下卻總睡不踏實。不是醒來看表，就是夢里夢到自己遲到了，一夜醒好幾回，早上起來比通宵還累。我們往往認為這是任務壓迫得太緊，但其實，它有個更科學的名字——睡眠碎片化。

別以為只是“淺淺醒個幾次”，這事兒對大腦的打擊，可能遠比想象中嚴重。一項發(fā)表于Brain的最新研究[1]發(fā)現，這種被反復打斷的睡眠，可能會擾亂大腦血管系統(tǒng)中的關鍵角色——M型周細胞。它們在睡眠頻繁中斷的刺激下容易過度活躍，進而影響血腦屏障的穩(wěn)固性，甚至誘發(fā)局部微小血管損傷。長此以往，大腦就像一座護城河被悄悄挖了角，認知功能也可能因此加速滑坡。

睡眠打斷，周細胞失守，

認知功能遭殃

越來越多的研究表明，睡眠被反復打斷，不僅會讓人白天頭腦發(fā)昏、記憶力下降，更深層次的影響還可能波及大腦的“硬件結構”——比如引發(fā)小血管病變、腦梗死等病理改變，甚至大幅提升阿爾茨海默病及相關癡呆（ADRD）的風險。在小鼠模型中，反復中斷的睡眠已被證實會干擾周細胞功能，破壞血腦屏障的結構與通透性。

由此，研究者們提出了一個假設：碎片化睡眠之所以會加速認知功能的退化，可能正是因為它“敲打”了周細胞的穩(wěn)定性，進而損害血腦屏障這一關鍵防線。而周細胞，很可能就是這個病理通路中至關重要的一環(huán)。

那么問題來了：在ADRD的大腦中，這兩類周細胞到底發(fā)生了什么變化？研究人員將1088位參與者DLPFC區(qū)域的轉錄組數據與其腦組織病理評估結果相結合，進行了一番深入分析。

這似乎提示我們：血管壁結構的退化，也許正伴隨著這些周細胞數量的減少或功能的衰退。

而說到阿爾茨海默病，APOE ε4基因這位“老熟人”自然也得登場。它是目前公認的最強遺傳風險因子之一。

研究人員順勢進行探索：APOE ε4會不會調控M型周細胞或T型周細胞標志基因的表達？答案是——并不會。

雖然攜帶APOE ε4等位基因的人確實更容易堆積β淀粉樣蛋白、形成神經原纖維纏結，認知能力也下降得更快，但這些遺傳變異與周細胞亞型的表達卻“各走各路”，互不干擾。換句話說，APOE ε4和周細胞在ADRD發(fā)病路徑中，可能是兩條并行不悖的線路。

睡眠碎不碎，大腦會“說話”

這一系列分析讓人不禁聯想到，M型和T型周細胞或許不僅僅是大腦血管系統(tǒng)的“維護工”，它們自身也可能是早期病理變化中最早受累的“受害者”。當β淀粉樣蛋白堆積，或腦內血管逐漸硬化時，這些看似默默無聞的細胞，其狀態(tài)可能已發(fā)生變化。

在睡眠愈加碎片化的個體中，大腦DLPFC中M型周細胞的標記基因表達水平顯著升高，而這種表達升高又與更快的認知能力下降相關。

相較之下，T型周細胞的標記基因表達則未表現出與認知能力變化之間的相關性。換言之，M型周細胞似乎對睡眠干擾更為“敏感”，可能比T型周細胞更早、更深地卷入大腦的退行性過程。

為了排除其他潛在混雜因素對結果的干擾，研究團隊在統(tǒng)計模型中納入了包括APOE基因型、Aβ負荷、小動脈硬化等在內的多項變量進行調整。即便如此，M型周細胞與認知下降之間的關聯依然顯著存在。這意味著，睡眠碎片化對M型周細胞的影響，是一種“獨立”關聯，而不是被Aβ或其他病理掩蓋的“假象”。

總的來說，這項研究揭示，在老年人中，睡眠碎片化與大腦中M型周細胞標記基因表達的增加有關，而這種增加的表達與認知功能更快的衰退相關。

睡得好，吃得對，大腦才“在線”

不過，周細胞“出事”還只是個開始。大腦可不是孤軍奮戰(zhàn)的孤島，它跟全身的代謝、免疫、心血管系統(tǒng)都有千絲萬縷的聯系。大腦的“護城河”一旦崩了口子，后面可就觸發(fā)了一系列反應：睡不好，腦子糊，肚子胖，血壓飆，免疫亂……

來自四川大學華西醫(yī)院研究團隊一項發(fā)表于Cell Metabolism的研究[2]，干脆放了個大招：長期碎片化睡眠不止“搞垮”認知，還“順手”把全身代謝”攪得天翻地覆。但研究也發(fā)現了一把可能“反殺”的鑰匙——乙酸。

這些表面變化背后隱藏著怎樣的生物學機制？研究團隊從血漿蛋白入手，揭示了答案。

說明這些關鍵腦區(qū)葡萄糖代謝遭到全面抑制。

就在大家開始擔心“這下無解了”時，研究者在代謝組學分析中找到了一個令人意外的轉機。

這一發(fā)現點燃了新的研究方向——乙酸會不會就是逆轉這一系列問題的關鍵？

事實證明，它確實大有門道。

從機制上來說，這一切都離不開一個酶的“幕后推動”——丙酮酸羧化酶（PC）。乙酸可以激活下丘腦星形膠質細胞中的PC，重啟被抑制的糖酵解和TCA循環(huán)，幫助腦組織恢復正常的能量代謝流程。

研究者也指出，長期碎片化睡眠不僅“搞垮”了神經系統(tǒng)，還可能成為心血管與代謝系統(tǒng)失調的推手，從認知功能障礙到糖尿病的發(fā)生，都可能與它脫不了干系。而乙酸鹽的出現，為這種“睡不好引發(fā)的全身危機”提供了一個頗具希望的解法。

那些被切割得支離破碎的夜晚，磨損的不僅是血管里的“守門員”周細胞，讓大腦的護城河出現裂痕，連帶全身的代謝節(jié)奏也被攪得一團糟。但轉機，可能就藏在我們的餐桌上。乙酸鹽的補充——無論是通過飲食中攝入富含發(fā)酵纖維的蔬菜、水果、粗糧、菌藻等，還是直接攝入乙酸（如醋）或益生菌補劑——都可能成為調節(jié)睡眠-代謝-認知三者關系的關鍵鑰匙。

仍需指出的是，研究[1]主要使用批量RNA測序數據分析，無法完全排除非周細胞類型對結果的影響，且橫斷面設計限制了因果關系的推斷；研究[2]主要基于動物模型，在人類中的普適性仍需進一步驗證。

參考資料：

[1]Hamid M, Detroja TS, Tripathy SJ, Menon V, Xu J, Yu L, Wang Y, Buchman AS, Bennett DA, De Jager PL, Lim ASP. Sleep, pericyte subtypes and cognitive decline in adults with and without Alzheimer's disease. Brain. 2025 Jul 14:awaf161. doi: 10.1093/brain/awaf161. Epub ahead of print. PMID: 40657931.

[2]He Q, Ji L, Wang Y, Zhang Y, Wang H, Wang J, Zhu Q, Xie M, Ou W, Liu J, Tang K, Lu K, Liu Q, Zhou J, Zhao R, Cai X, Li N, Cao Y, Li T. Acetate enables metabolic fitness and cognitive performance during sleep disruption. Cell Metab. 2024 Sep 3;36(9):1998-2014.e15. doi: 10.1016/j.cmet.2024.07.019. Epub 2024 Aug 19. PMID: 39163862.

撰文 | 木白