我們都知道，在分析危險因素和結局的相關性時，如果收集了結局事件發生時間，在滿足一定條件下可以使用Cox比例風險模型。該模型可以在調整其他協變量影響下得到所關注的危險因素和結局發生的關聯強度-風險比（hazard ratio，HR）。通常情況下，如果對于納入的個體來說，結局事件是單一的（即只發生一次），且不同個體之間事件的發生是獨立的，那么Cox模型是合適的。

然而，在研究中通常還有一類數據，納入的個體在觀察期內會發生不止一次結局事件，且結局事件可以是一種（例如掉牙齒，從掉第一顆到掉光），也可以是多種（例如研究術后感染，結局可以是細菌感染、真菌感染、病毒感染等）；事件之間可以有先后順序（例如住院事件在前，死亡事件在后），也可以沒有；不同類事件對應的基礎風險可以相同也可以不同（例如急性心肌梗死患者出院后，罹患出血性卒中和缺血性卒中的風險不同）。最重要的是，同一個體的多個事件之間存在一定的關聯，而且事件發生的風險可能隨時間發生變化（例如某些疾病輕易不患，患了一次后更容易再發）。這類數據稱為多失效事件數據（multivariate failure time data）。

其中，復發事件數據（recurrent event data）是比較特殊的一類，通常是有先后順序，以某種事件的重復發生最為常見（也可以有多種結局事件分別重復發生的情況）。對于這類數據的分析，目前較為常見的做法有兩種：1)僅利用首次發生的事件和時間信息做Cox模型；2）采用廣義估計方程（GEE）和隨機效應模型對事件數量進行建模。前者的問題是忽略了結局事件相關性，會導致估計值的置信區間不準確；后者雖可以解決相關性的問題，但未能充分利用時間信息。

本文將為大家介紹幾種處理復發事件數據更為合適的方法，每種方法都有各自的前提假設、適用范圍，希望能對大家解決這類實際問題有所幫助。

AG模型（Andersen-Gill，AG)

AG模型可以簡單理解為Cox模型在復發事件數據中的推廣。它同樣假設不同事件的基礎風險函數相同，且同一危險因素對不同事件的影響也相同。該模型由兩部分組成：1. 強度函數（intensity function）：協變量如何影響具體時間點的事件風險；2. 時間依存（time-dependence）：如果先前發生的事件對后續事件的發生有關聯，那么這種關聯被認為是由時間依存變量體現的；如果協變量不是時間依存的，則事件的復發風險不受過去事件的影響。因此，如果事件之間的關聯可以認為是由于已測量的協變量引入的，即在調整了這些協變量之后事件的發生是獨立的，就可以用AG模型來解決。換句話說，如果可以合理假設事件復發的風險和過去有無發生、或發生了多少次事件無關，可以使用AG。一般來說，如果研究只是希望得到危險因素對結局的總體影響（the overall effect on the intensity of the occurrence of a recurrent event），AG十分合適。

PWP模型（Prentice, Williams and Peterson，PWP)

PWP的主要思想是根據隨訪期間先前發生的事件數將可復發事件分層（strata）。認為所有個體都處于第一個strata發生的風險中，但只有在先前strata中有事件的那些個體才有下一個strata的風險（先有1才有2，只有發生過一次事件的人才有發生后續事件的風險）。它可以評估自研究開始（time=0）以來某危險因素對第k個事件的效應；也可以同時比較同一影響因素對不同結局事件的效應, 例如可以評估自研究開始（time=0）以來某危險因素對第k-1個事件的效應和對第k事件的效應；也可以評估自k-1個事件以來它對第k個事件的效應。如果假定事件的發生會改變后續復發的風險，或者危險因素對各個事件的效應不同時，PWP更為合適。例如，事件為重復發生的病毒感染，由于首次感染后免疫力的建立，后續感染的發生會受到前次感染的影響。

需要注意的是，在實踐中，事件重復次數很多的個體通常會比較少，排序靠后的strata中的個體數量少，會使估計值不可靠。因此通常需要事先將復發事件數限制為特定數量，超過這個次數的不納入分析。例如把分析限制在復發4次以內，超過第4次的事件不分析。

多狀態模型（Multi-state models, MSM）

MSM把事件發生看作是狀態的一種“轉移”，例如健康?患病。這個模型用轉移強度和轉移概率兩個指標來描述這種狀態變化，且假設這兩個參數都取決于之前所有發生的歷史事件情況。MSM適合處理個體在一個有限數量（通常是少量的）的特定健康狀況（包括死亡）所定義的狀態間轉移的情況（如下圖）。復發事件可看做是個體在“健康”和“患病”兩種狀態間的轉移，從而可以應用MSM方法。MSM的一個優勢是，除了可以獲得通常關注的危險因素和某個事件發生（如“健康?患病”）的關系，還可以同時計算危險因素對多個不同事件（如“健康?患病”，“患病?康復”這兩種狀態轉移）的不同影響。

“多狀態轉移”的一個示例。進行移植治療的血液病患者，其后續健康狀況可以假設有5種情況（痊愈、死亡、基本復發、嚴重不良事件、嚴重不良事件并恢復），這些狀況之間可以進行“狀態轉移”。基于這些轉移的設定，即可應用MSM模型。

均值/速率模型（Marginal means/rates model）

均值速率模型把同一個體的所有重復發生事件視為一個單個計數過程，而不考慮個體內復發事件的時間依賴關系，較AG模型更為靈活簡單。它適用于事件之間依賴關系的結構復雜且未知，并且我們不關心這種關系具體是什么時。均值速率模型得到的是危險因素和事件之間的率比（rate ratio，RR），而不是其他模型得到的HR。從數學推導上說，如果沒有納入時間依存的協變量用于考慮前期已發生的事件對未來復發的影響，均值速率模型和AG模型得到的點估計值是一樣的，只是由于使用的方法不同，置信區間會不一樣。

脆弱模型（Frailty model）

脆弱模型是一種用來解決cluster數據非獨立性問題的隨機效應模型。脆弱（Frailty）是一個潛在的無法直接觀察的東西，不同個體發生事件的風險（脆弱）不一樣。該模型中，這些無法用協變量描述的因素被看作是隨機效應。重復事件數據可以看做是一種cluster數據，每個個體是一個cluster。脆弱模型假設事件之間的關聯是由協變量和隨機效應導致的，最常見的一種是共享脆弱模型（shared frailty model；假設脆弱性在cluster間隨機，cluster內相等）。應用時要注意個體數、事件數以及分布要求。當隨機效應較大時，事件數可以少一些，否則，則需要較大的事件數才能獲得穩定的估計。

總的來說，復發事件的分析是一個不算新、很實際、可選的方法比較多，但何種方法最優又沒有特別一致結論的問題。一般來說，選擇什么模型首先需要考慮的是需要解答什么樣的科學問題，同時還要考慮事件數量、事件和事件發生的相關性假設、危險因素對事件的效應是否一致、符合生物學過程（biological process）的假設、事件之間的相關結構（dependence structure）等等。另外，不同模型的基礎理論不同，前提假設不一，得到的結果也需要謹慎解讀。

參考文獻：

[1] Leila DAF Amorim, Jianwen Cai. Modelling recurrent events: a tutorial for analysis in epidemiology. International Journal of Epidemiology, 2015, 324–333. doi: 10.1093/ije/dyu222

[2] Liesbeth C. de Wreede, Marta Fiocco, Hein Putter. mstate: An R Package for the Analysis of Competing Risks and Multi-State Models. Journal of Statistical Software, 2011,38(7)